Бронхіальна астма

Більше 100 мільйонів людей у світі хворіють на бронхіальну астму. Дані останніх років показують зростання захворюваності та смертності від БА у США, Англії, Австрії, Росії, Україні. Результати епідеміологічних досліджень свідчать про те, що в більшості країн на БА страждають від 4 до 8 % дорослого населення, а помирають 250000 осіб за рік.

Термін "бронхіальна астма" походить від грецького слова "asthma" – тяжке дихання.

Бронхіальна астма (БА) – це хронічне запальне захворювання ДШ, яке спричинене значною кількістю клітин та медіаторів запалення. Хронічне запалення поєднується із ГРБ, що проявляється рецидивними симптомами свистячого дихання, ядухи, скутості у грудній клітці, кашлю, особливо вночі та зранку, які пов'язані з поширеною, але варіабельною бронхообструкцією, яка зворотна спонтанно або під впливом терапії.

Етіологія. Фактори, що впливають на розвиток і перебіг бронхіальної астми, поділяються на внутрішні та зовнішні.

Внутрішні фактори: генетична схильність (у 46% хворих на БА), атопія (здатність організму виробляти збільшену кількість IgE у відповідь на дію алергенів), ГРБ (стан підвищеної чутливості бронхів на дію подразника, причому бронхіальна обструкція розвивається у відповідь на дію, яка не викликає такої реакції у здорової людини). Крім генів, що визначають схильність до БА, існують гени, що відповідають за відповідь на лікування протиастматичними препаратами. Ожиріння також є чинником ризику БА, оскільки певні медіатори (прозапальні цитокіни, лептин тощо) можуть впливати на функцію ДШ, підвищувати ймовірність розвитку захворювання.

Зовнішні фактори, що сприяють розвитку БА у схильних до цього осіб: алергени приміщень (кліщі домашнього пилу, вовна свійських тварин, алергени тарганів, цвілеві й дріжджові грибки); пилок рослин, паління тютюну, респіраторні інфекції, вади в дієті, вживання деяких ліків (β-блокаторів, НПЗЗ), забруднення атмосфери, професійні алергени.

Чинниками, що сприяють загостренню БА (тригери), є: алергени, респіраторні інфекції, забруднене повітря, вживання в їжу алерген-них продуктів, ФН, метеочинники, ліки (b-блокатори, НПЗЗ, транквілізатори).

Патогенез запалення ДШ при БА

Запалення при БА охоплює всі ДШ, включаючи верхні відділи й порожнину носа, проте фізіологічні наслідки запалення проявляються особливо яскраво в бронхах середнього калібру. Запалення при БА має ряд особливостей, характерних для всіх алергічних захворювань: активація опасистих клітин, збільшення кількості активованих еозинофілів, Т-лімфоцитів – природних кілерів, T-лімфоцитів хелперів 2-го типу (Th2), що вивільняють медіатори, які беруть участь у розвитку симптомів захворювання.

Опасисті клітини слизової оболонки після активації їх алергенами та осмотичними стимулами вивільняють гістамін, цистеїнілові лейкотрієни, простагландин D₂. Еозинофіли виділяють цитокіни, основні білки, які можуть ушкоджувати епітелій бронхів, беруть участь у вивільненні факторів росту й ремоделюванні ДШ. T-лімфоцити вивільняють цитокіни (IЛ-4, IЛ-5, IЛ-9 і IЛ-13), які регулюють процес еозинофільного запалення й вироблення IgЕ B-лімфоцитами. Дендритні клітини захоплюють алергени з поверхні слизової бронхів і мігрують у регіональні лімфатичні вузли, де взаємодіють із регуляторними T-клітинами й стимулюють перетворення недиференційованих T-лімфоцитів у Th2-клітини. Макрофаги у ДШ активуються під дією алергенів, наслідком чого є вивільнення медіаторів запалення й цитокінів, що підсилюють запальну реакцію. Підвищується кількість нейтрофілів в ДШ і мокротинні хворих на тяжку БА, однак патофізіологічна роль цих клітин не з'ясована; підвищення їхньої кількості, зокрема, може бути наслідком терапії ГКС.

Епітелій є джерелом IЛ-6, IЛ-8, ГM-КСФ, IЛ-18, ФНП-a. Ендотелій виробляє IЛ-8, IЛ-5, ГM-КСФ, а фібробласти – фактори росту опасистих клітин, фактор стовбурових клітин, ГM-КСФ і IЛ-8. У комплексі ці цитокіни можуть забезпечувати неімунологічні механізми посилення і підтримки запальних реакцій.

Фібробласти й міофібробласти виробляють колаген і протеоглікани, що беруть участь у ремоделюванні ДШ. Цистеїнілові лейкотрієни є потужними бронхоконстрикторами й медіаторами запалення.

Цитокіни регулюють запальну відповідь при БА й визначають його виразність. До найбільш важливих цитокінів відносять IЛ-13 і ФНП-α, які посилюють запальну реакцію, а також ГМ-КСФ, що збільшує тривалість життя еозинофілів у ДШ. До Th2-цитокінів належать: IЛ-5, необхідний для диференціювання й збільшення тривалості життя еозинофілів; IЛ-4, що сприяє диференціюванню за Th2-клітинним типом; IЛ-13, що бере участь в утворенні IgЕ.

В основі патогенезу БА лежить ГРБ, що проявляється у вигляді кашлю чи утрудненого дихання у відповідь на дію специфічних і неспецифічних подразників. Це зумовлює схильність морфологічних структур бронхів до спазму, набряку, гіперсекреції слизу та дискринії.

Скорочення гладенької мускулатури стінки бронха у відповідь на бронхоконстрикторну дію різних медіаторів і нейротрансмітерів є основним механізмом звуження ДШ.

Набряк ДШ обумовлений підвищеною проникністю мікросудинного русла, викликаною дією медіаторів запалення, відіграє особливо важливу роль при загостреннях.

Гіперсекреція слизу обумовлена підвищенням кількості келихопо-дібних клітин в епітелії ДШ і збільшенням розмірів підслизових залоз.

Стовщення бронхіальної стінки, зумовлене набряком і структурни-ми змінами, збільшує ступінь звуження ДШ при спазмі гладеньких м'язів бронхів за рахунок зміненої їх геометрії.

Десинхронізація скорочення гладенької мускулатури ДШ внаслідок запальних змін бронхіальної стінки може приводити до надлишкового звуження просвіту бронхів. Запальний процес може сприяти сенсибілізації чутливих нервів, що приводить до надлишкової бронхоконстрикції у відповідь на стимуляцію нервів.

Медіатори ранньої фази алергічної реакції І типу та їх біологічний ефект

Клітини та цитокіни, що беруть участь у пізній фазі алергічного запалення

Примітка. ІЛ-інтерлейкін; ГМ-КСФ – гранулоцит-макрофаг-колонієстимулю-вальний фактор; ФНП – фактор некрозу пухлин

Причиною ГРБ у хворих на БА є порушення рівноваги між збуджувальними (холінергічна, нехолінергічна і a-адренергічна системи) та гальмівними (b-адренергічна система) системами. У слизовій бронхіального дерева є велика кількість так званих ірритантних рецепторів, стимуляція яких веде до бронхоспазму через холінергічні ефе-ентні волокна блукаючого нерва. У регуляції тонусу бронхів бере участь неадренергічна-нехолінергічна система, нейропептиди (тахікініни) якої мають бронхоконстрикторні та бронходилятаційні (вазоактивний інтерстиціальний пептид, гістидин-метіонін) властивості. Важ-ливе значення у виникненні ГРБ належить стану фізіологічної рівноваги концентрації простагландинів ПГЕ₂ і ПГЕ_2a.

Первинною відповіддю на вплив антигенного чинника в організмі людини є розвиток стану сенсибілізації. Він полягає у появі клітин, чутливих до певного алергену, чи нагромадженні антитіл, специфічних до нього. Якщо контакт з алергеном повторюється, то розвивається вторинна відповідь у вигляді алергічної реакції.

В основі патогенезу атопічної бронхіальної астми лежить алергічна реакція І типу чи реагінова. На І стадії (імунологічній) під дією алергену відбувається синтез загального і специфічного IgE тимус-залежними лімфоцитами лімфатичних вузлів ДШ і травного тракту та лімфоїдною тка-ниною слизових оболонок. У ряді випадків відбувається синтез загаль-ного IgG і IgG₄. Антитіла, що утворились, через високоафінні Fc-рецептори фіксуються на опасистих клітинах і базофілах, через низько-афінні – на макрофагах, еозинофілах, тромбоцитах. Повторне надходження антигену (ІІ стадія) призводить до його зв'язування з фіксованими антитілами на тканині шокових органів (слизова, гладенькі м'язи, пухка сполучна тканина), на еозинофілах, макрофагах, тромбоцитах. Відбувається пригнічення активності інгібіторів тканинних і сироваткових протеїназ, і як наслідок відбувається активація протеолітичних і ліполітичних ферментів, звільнення біологічно активних речовин: гістаміну, серотоніну, арахідонової кислоти, еозинофільного хемотаксичного чинника, чинника активації тромбоцитів.

ІІІ стадія алергічної реакції (патофізіологічна) характеризується підвищенням проникності мікроциркуляторного русла, набряком слизової оболонки ДШ, спазмом гладеньких м'язів бронхів, запальною інфільтрацією еозинофілами, нейтрофілами, посиленням секреції бронхіальних залоз.

IgE-обумовлена (пізня алергічна реакція) бронхоспастична реакція розвивається через кілька хвилин після контакту з алергеном, досить швидко зникає, але через 6-8 годин знову з'являється і може тривати 12-24 години. Її механізм полягає у виділенні біологічно-активних речовин при IgE-дегрануляції опасистих клітин, що залучають у бронхи різні клітини, при цьому посилюється синтез цитокінів.

Пізню алергічну реакцію пов'язують з участю реагінів класу IgG, які також фіксуються на опасистих клітинах, і С₃-компоненті комплемента, формують розчинні імунні комплекси з викидом цитокінів – еозинхемотаксичного і тромбоцитактивуючого факторів та біологічно активних речовин. Ці реакції ІІІ типу призводять до морфологічних змін, оскільки комплекси відкладаються в судинах бронхів, альвеол, фагоцитуються гранулоцитами.

Реакції уповільненого типу (IV тип) гіперчутливості опосередковуються через сенсибілізовані Т-лімфоцити, розвиваються через 24-48 годин після повторного впливу алергену. Внаслідок цього відбувається виділення медіаторів-лімфокінів, що залучають у зону алергічної реакції різноманітні клітини. Розвиваються клітинна інфільтрація й алергічна запальна реакція.

Отже, в основі всіх типів алергічних реакцій лежать імунологічні механізми, сутність яких зводиться до різноманітних клітинних взаємодій.

За наявності сенсибілізації тривалий вплив антигену викликає акти-вацію специфічних Т-лімфоцитів-хелперів, що стимулюють синтез IgE В-клітинами, а також через секрецію інших цитокінів залучають у запальний процес різні групи лейкоцитів. Т-лімфоцити можуть безпосередньо посилювати ріст, диференціацію, активацію та виживання клітин, що беруть участь у запальній реакції, діють як клітини-хелпери.

Класифікація. БА класифікують за ступенем тяжкості перебігу на підставі аналізу комплексу клінічних та функціональних ознак бронхіальної обструкції: частоти, вираженості та тривалості нападів експіраторної задишки; стану хворого в період між нападами; вираженості та зворотності функціональних порушень бронхіальної прохідності; відповіді на лікування. Виділяють інтермітуючий та персистуючий перебіг (легкий, середньої тяжкості та тяжкий).

Для інтермітуючого перебігу БА (І ступеня) характерні такі клінічні симптоми до початку лікування: епізоди кашлю і/чи свистячого дихання, задишки короткотривалі, виникають рідше 1 разу на тиждень протягом не менше 3 місяців; загострення короткотривалі; нічні симп-томи виникають не частіше 2 разів на місяць; відсутні симптоми та нормальні значення показників ФЗД між загостреннями; пікова об'ємна швидкість видиху (ПОШ_вид) або об'єм форсованого видиху на 1-й секунді (ОФВ₁) ≥ 80 % від належних, добові коливання даних показників менші 20 %.

Для легкої персистуючої БА (ІІ ступеня) характерні постійні, але короткочасні симптоми – від 1 разу на тиждень до 1 разу на день. Нічний сон порушується внаслідок респіраторних симптомів 1-2 рази на місяць. ПОШ_вид або ОФВ₁ становить близько 80 % від належних, добовий розмах показників збільшується до 20-30 %.

Для середньотяжкого персистуючого перебігу БА (ІІІ ступеня) характерні щоденні симптоми, нічні симптоми частіше 1 разу на тиждень, при цьому обмежуються фізична активність та сон, стає необхідним щоденний прийом бронхолітиків – b₂-агоністів короткої дії. Прогресує зниження ПОШ_вид або ОФВ₁ від 80 % до 60 % від належних, добовий розмах показників зростає більш ніж на 30 %.

Для тяжкого персистуючогого перебігу БА (IV ступеня) характерні постійна наявність тривалих денних та нічних симптомів, що обмежують фізичну активність, часті загострення захворювання, що можуть загрожувати життю хворого, збереження симптомів у період між нападами. Відмічаються тяжкі порушення бронхіальної прохідності ПОШ_вид або ОФВ₁ < 60 % від належних, добовий розмах показників > 30 %, застосування бронхолітиків не нормалізує ПОШ_вид або ОФВ₁.

Таблиця Ступені тяжкості загострення бронхіальної астми

Загострення БА класифікується за тяжкістю клінічних проявів і функціональних порушень дихання та кровообігу. Виділяють 4 ступені тяжкості загострення: легкий, середньої тяжкості, тяжкий та загроза зупинки дихання (табл.).

Термін «астматичний стан» на сьогодні розглядається як «тяжке загострення» та «загроза зупинки дихання». Нетяжке (легке, середньої тяжкості) загострення розцінюють як неконтрольовану БА.

Критерії діагностики БА

 

Клінічні симптоми:

· епізодичне свистяче дихання з утрудненням на видиху;

· кашель, більше вночі та при ФН;

· епізодичні свистячі хрипи в легенях;

· повторна скутість грудної клітки.

Симптоми виникають та погіршуються: вночі та в ранковий час, пробуджують хворого; при ФН; вірусній інфекції; впливі алергенів (харчових, свійських тварин, домашнього пилу, пилку рослин); палінні; перепаді зовнішньої температури; сильних емоціях; дії хімічних аерозолів; прийомі ліків (НПЗЗ, β-блокаторів).

Порушення показників ФЗД:

· бронхіальна обструкція: зменшення ПОШ_вид та ОФВ₁ < 80 % від належних;

· добова варіабельність ПОШ_вид та ОФВ₁ >20 %;

· висока зворотність бронхіальної обструкції (підвищення більш ніж на 15% ПОШ_вид та ОФВ₁ у пробах з β₂-агоністами короткої дії).

Рівень контролю над бронхіальною астмою

Алергологічне дослідження:

· алергологічний анамнез – наявність у хворого екземи, сінної пропасниці чи атопічних захворювань у родичів;

· позитивні шкірні проби з алергенами;

· підвищений рівень загального та специфічного IgE.

Позитивні провокаційні тести з гістаміном, алергенами, інгаляційними хімічними сполуками та ФН.

Рентгенологічне дослідження легень під час нападу БА дозволяє виявити ознаки емфіземи: підвищену прозорість легень, горизонтальне розміщення ребер, низьке стояння діафрагми, розширення міжреберних проміжків; ознаки, характерні для пневмосклерозу, хронічного бронхіту.

Загальний аналіз крові, як правило, в нормі, іноді – еозинофілія.

Біохімічний аналіз крові – можливе зростання гострофазових показників: сіалових кислот, серомукоїда, фібрину, гаптоглобуліну, a₂ – і γ-глобулінів.

Імунограма: зниження кількості та активності Т-супресорів, збільшення вмісту ІgЕ (більше характерні для атопічної БА). Оцінку алергологічного статусу слід проводити усім хворим. Найбільш часто для цього використовують скарифікаційні, шкірні тести.

Загальний аналіз харкотиння: багато еозинофілів, кристали Шар-ко-Лейдена (утворюються при розпаді еозинофілів), спіралі Куршмана (зліпки дрібних спазмованих бронхів), тільця Креола – округлі утво-рення, що складаються із епітеліальних клітин.

Електрокардіографічне обстеження: під час нападу БА можна виявити ознаки перевантаження правого передсердя: високі гостроверхівкові Р у відведеннях II, III, аVF, V₁, V₂, а також появу глибоких зубців S у грудних відведеннях.

Диференційна діагностика

Близько сотні причин можуть призвести до виникнення бронхообструктивного синдрому. Хоча незалежно від етіології для обструкції завжди характерні напади ядухи чи кашлю, експіраторна задишка, свистячі хрипи, ознаки порушення ФЗД за обструктивним типом.

Найбільш часто БА доводиться диференціювати з:

Трахеобронхіальна дискінезія – це експіраторний колапс трахеї і великих бронхів внаслідок пролабування витонченої і розтягнутої мембранозної стінки, яка перекриває просвіт трахеї чи великих бронхів у фазу видиху чи при кашлі. Патогномонічні ознаки даного синдрому – це нападоподібний кашель та експіраторна задишка. Чинники, що зумовлюють напади кашлю: ФН, сміх, гостра респіраторно-вірусна інфекція, різкий перехід із горизонтального положення у вертикальне. Напади кашлю викликають короткочасне запаморочення, нетривалу втрату свідомості, потемніння в очах. Диференціально-діагностичні відмінності БА і трахеобронхіальної дискінезії наведені в табл. 14.

Дифдіагностичні відмінності БА і трахеобронхіальної дискінезії

Захворювання, що зумовлюють обтурацію та компресію бронхів і трахеї: доброякісні та злоякісні пухлини, різко збільшені лімфатичні вузли (лімфогранулематоз, лімфолейкоз), аневризма аорти. При проведенні дифдіагностики з даними захворюваннями слід враховувати те, що аускультативні симптоми (сухі свистячі хрипи, подов-жений видих) виявляються з одного боку

Диференційна діагностика БА і раку бронха

Порушення гемодинаміки в малому колі кровообігу різної етіології (первинна легенева гіпертензія, тромбози та емболії ЛА, застійна лівошлуночкова недостатність) може бути причиною виникнення бронхо-обструктивного синдрому. Для ТЕЛА характерна раптова поява відчуття нестачі повітря і виражена задишка, аускультативно – сухі хрипи.

Порушення нервової регуляції дихання найчастіше трапляється у молодих жінок, що страждають на неврози, істерію, і проявляється раптовими нападами ядухи, що супроводжуються надривним сміхом, плачем. Відмінні риси істеричної чи невротичної астми: відсутність ціанозу, ознак бронхіальної обструкції, хрипів під час аускультації.

Чужорідне тіло трахеї чи бронхів при надходженні в ДШ викликає напад ядухи, що супроводжується сильним кашлем, ціанозом. Під час аускультації легень хрипи не прослуховуються. Для підтвердження діагнозу необхідні дані анамнезу, бронхоскопії.

Бронхообструктивний синдром є типовим для вузликового періартеріїту, виникає, як правило, за кілька років до появи його системних проявів. Бронходилататори неефективні. Для хворих на вузликовий періартеріїт характерні: наростаюча слабість, втрата маси тіла, гарячка, повторні пневмонії, нейтрофільний лейкоцитоз, еозинофілія (більше 15 %), підвищена ШОЕ. У всіх випадках тяжкого перебігу БА, що супроводжується високою еозинофілією, слід мати на увазі ймовірність наявності у хворого вузликового періартеріїту.

Бронхообструктивний синдром ускладнює професійні хвороби органів дихання: силікоз, бісиноз, бериліоз, екзогенний алергічний альвеоліт.

Виникнення нападів експіраторної ядухи можливе при аскаридозі, лямбліозі, опісторхозі, стронгілоїдозі, токсокарозі. Під "маскою" БА можуть перебігати пухлини карциноїдного типу з гормональною активністю, що секретують серотонін. Крім нападів ядухи, у таких хворих спостерігаються припливи крові до шкіри обличчя, шиї, рук, слабість, запаморочення. Діагноз підтверджується при визначенні високого рівня серотоніну в крові і 5-оксиіндолілоцтової кислоти в сечі. Напади експіраторної ядухи можуть спостерігатись при гіпопара-тиреозі. Вони поєднуються із симптомом Хвостека-Ерба, тетанічними судомами, низьким рівнем паратгормону в крові і гіпокальціємією. Ефективна замісна терапія. Бронхообструктивний синдром виникає при отруєнні фосфорорганічними сполуками, інсектицидами, фунгіцидами.

Лікування БА. Основні завдання лікування хворих на БА:

· встановлення та підтримка контролю над проявами БА;

· попередження загострень захворювання;

· підтримання дихальної функції на оптимальному рівні;

· попередження побічної дії медикаментів;

· попередження розвитку незворотного компонента бронхіальної обструкції;

· попередження exitus letalis.

Метою лікування БА є досягнення й підтримка контролю над клінічними проявами захворювання. Лікарські препарати для лікування БА ділять на препарати, що контролюють перебіг захворювання (підтримуюча терапія), і препарати невідкладної допомоги (для полегшення симптомів).

Препарати для підтримуючої терапії приймають щодня й довготривало для забезпечення контролю над клінічними проявами БА. До цієї групи препаратів відносяться: інгаляційні й системні ГКС, антилейкотрієнові засоби, інгаляційні β₂-агоністи тривалої дії в комбінації з іГКС, теофілін пролонгованої дії, кромони, антитіла до імуно-глобуліну E (анти-IgЕ).

Препарати для полегшення симптомів приймають за потребою, вони швидко усувають бронхоспазм. До цієї групи відносять: інгаляційні β₂-агоністи швидкої дії, інгаляційні антихолінергічні засоби, теофілін короткої дії й пероральні β₂-агоністи короткої дії.

ІГКС є найбільш ефективними протизапальними засобами для лікування персистувальної БА. ІГКС зменшують виразність симптомів БА, поліпшують якість життя і функцію легенів, зменшують ГРБ, гальмують запалення в ДШ, знижують частоту й тяжкість загострень. Механізм дії ГКС на генетичному рівні полягає у стимуляції транскрипції генів, що відповідають за синтез протизапальних чинників (ліпокортину, β₂-адренергічних рецепторів) і знижують транскрипцію генів, що відповідають за синтез чинників запалення: ФНП-α, ГМ-КСФ, регулятора активації Т-клітинної експресії та секреції, синтетази NO, простагландину Д₂, фосфоліпази А₂, ендотеліну-1, природних кілерів, рецепторів молекул адгезії та ін. Таким чином, ГКС прямим та опосередкованим шляхом збільшують кількість і підвищують фун-ціональну активність протизапальних протеїнів, β₂-адренергічних рецепторів та пригнічують прозапальні цитокіни, ферменти та рецептори запалення.

Еквівалентні дози іГКС

Альтернативою призначенню високих доз іГКС є комбіноване лікування середніми дозами іГКС з пролонгованими b₂-агоністами, а якщо ефект відсутній, то альтернативою може бути поєднання із антилейко-трієновими препаратами, пролонгованими теофілінами. Незначний ефект має приєднання кромонів. Антихолінергічні препарати на відміну від b₂-агоністів забезпечують тільки 30-60 % бронходилятації, але за рахунок зменшення вагусної стимуляції бронхообструкції зменшують подразнення іритантних рецепторів ДШ при вдиханні холодного повітря та при ФН. Показання до призначення антихолінергічних засобів: тяжкі побічні ефекти при застосуванні b₂-агоністів (особливо у пацієнтів похилого віку); поєднання БА із ХОЗЛ; БА фізичного зусилля.

Системні ГКС (орально) можуть призначатись коротким курсом (3-10 днів) для досягнення оптимального контролю за перебігом БА на початку тривалої терапії, коли стан хворого поступово погіршується, чи для швидкого зняття тяжкого загострення БА, а також як базисну контрольну терапію при тяжкій неконтрольованій БА. Тривале пероральне приймання ГКС обмежене через ризик розвитку побічної дії. Якщо є потреба призначення пероральних ГКС на тривалий час, варто вжити заходів щодо зменшення їх системних побічних ефектів. При тривалій терапії перевагу слід віддавати преднізолону та метилпреднізолону, оскільки вони, завдячуючи особливостям фармакокінетики, зумовлюють менше побічних ефектів, ніж тріамцинолон і дексаметазон. Рекомендоване призначення цих препаратів 1 раз на день зранку. Після досягнення стабільного стану хворого протягом 7-14 днів дозу ГКС можна знижувати на ¹/₂ таблетки за три дні. При досягненні дози, еквівалентної 10 мг преднізолону за добу, дозу препарату слід зменшувати на ¹/₄ таблетки до повної відміни чи до певної підтримуючої дози (0,5-2 таблетки на день). Якщо хворий отримує гормональні препарати більше 6 місяців, то знижувати дозу слід більш поступово по ¹/₂–¹/₄ таблетки на 7-14 і більше днів.

Рекомендовано використовувати пероральні ГКС з інгаляційними, що дозволяє суттєво зменшити підтримуючу дозу системних ГКС.

Побічні ефекти системних ГКС: остеопороз, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, гальмування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, ожиріння, катаракта, глаукома, м'язова слабість, стриї. При проведенні тривалої ГКС-терапії необхідно: стежити за змінами загального стану пацієнтів (маса тіла, шкірні покриви, м'язова маса, артеріальний тиск); контролювати рівень глюкози і вміст електролітів (кальцій, натрій, магній) у плазмі крові; 1 раз на рік проводити рент-генологічне, а краще – денситометричне дослідження щільності кіст-кової тканини. У разі виявлення будь-яких змін проводити відповідні лікарські і/чи профілактичні заходи.

При низькому клінічному ефекті від застосування пероральних ГКС, виражених їх системних побічних ефектах призначається спаринг-терапія із застосуванням імуносупресантів (метотрексат, циклоспорин, препарати золота).

Антилейкотрієнові препарати включають:

· інгібітори 5-ліпоксигенази (зилеутон);

· антагоністи рецепторів цистеїнілових лейкотрієнів (монтелукаст, пранлукаст і зафірлукаст).

Антилейкотрієнові препарати мають слабкий бронхорозширювальний ефект, зменшують виразність симптомів, включаючи кашель, поліпшують ФЗД, зменшують активність запалення в ДШ.

Зилеутон (зуфло) пригнічує активність 5-ліпоксигенази, гальмує синтез лейкотрієнів C₄, D_4, E₄ і має додаткову блокуючу дію на лейко-трієн В_4. Призначається при легкому та середньотяжкому перебігу БА по 1 табл. (600 мг) 4 рази на день незалежно від вживання їжі.

Зафірлукаст (аколат) призначається по 1 табл. (20 мг) 2 рази на добу через 2 години після їжі чи за 1 годину до їжі, максимальна добова доза – 80 мг.

Монтелукаст (сингулар) призначається по 1 табл. (10 мг) на ніч.

Показання до використання:

· як засіб першого ряду у плановому лікуванні легкої персистуючої БА;

· у комбінованій терапії БА середньої тяжкості у поєднанні з β₂-агоністами короткої дії і тривалої дії, ксантинами;

· для тривалої терапії аспіринової астми і профілактики астми фізичного зусилля;

· як альтернативу інгаляційним лікарським засобам у хворих, яким більше показані препарати per os;

· при тяжкій БА для зменшення високої дози іГКС і зниження кількості їх побічних ефектів.

Побічні ефекти. Прийом зилеутону зумовлює гепатотоксичний ефект, тому рекомендований контроль функції печінки (АСАТ щомісячно протягом 3 місяців). Можливе виникнення грипоподібного та диспепсичного синдромів, підвищення частоти інфекційних захворю-вань (у пацієнтів похилого віку).

Інгаляційні β₂-агоністи тривалої дії

До цієї групи відносять формотерол і сальметерол, які мають високу селективність стосовно β-рецепторів. Пролонговані селективні b₂-агоністи (інгаляційні, пероральні форми) мають бронходилатуючий ефект протягом 12 годин і більше, особливо показані для профілактики нападів нічної БА і як засіб підтримуючої терапії перед фізичним навантаженням. Сальметерол і формотерол мають однакову тривалість бронходилатаційного й протективного ефекту (захист від впливу факторів, що викликають бронхоспазм), але мають деякі фармакологічні відмінності. Для формотеролу характерний більш швидкий розвиток ефекту в порівнянні із сальметеролом, що дозволяє використовувати формотерол не тільки для профілактики, а й для зняття гострих симптомів.

Сальметерол (серевент, серобід) застосовується у вигляді дозованого аерозолю по 50 мкг 2 рази на добу при легкому та середньотяжкому перебігу БА, при тяжкому – по 100 мкг 2 рази на добу.

Формотерол (форадил, зафірон) у вигляді дозованого аерозолю по 12-24 мкг 2 рази на добу або в таблетках по 20, 40 та 80 мкг.

Більш висока ефективність комбінованої терапії обумовила створення інгаляторів, що містять фіксовані комбінації іГКС і β₂-агоністів тривалої дії (комбінації флутиказону пропіонату із сальметеролом (серетид, серофло) і будесоніду з формотеролом (форакорт, сімбікорт)). Інгалятори, що містять фіксовані комбінації, більш зручні для хворих, можуть поліпшувати комплаентність (вико-нання пацієнтами призначень лікаря), їхнє застосування гарантує те, що хворі будуть приймати β₂-агоніст тривалої дії завжди разом із ГКС. Крім того, інгалятори, що містять фіксовані комбінації формотеролу й будесоніду, можуть використовуватись як для невідкладної допомоги, так і для регулярної підтримуючої терапії. При призначенні за потребою обидва компоненти комбінації сприяють ефективному запобіганню тяжких загострень у пацієнтів, що одержують комбіновану терапію як підтримуюче лікування, і поліпшують контроль над БА при порівняно невисоких дозах препаратів.

Побічні ефекти. Терапія інгаляційними β₂-агоністами тривалої дії супроводжується меншою частотою системних небажаних ефектів (таких як стимуляція серцево-судинної системи, тремор м'язів і гіпокаліємія) у порівнянні з пероральними β₂-агоністами тривалої дії. Регулярне використання β₂-агоністів може приводити до розвитку відносної рефрактерності до них (це стосується препаратів короткої та тривалої дії).

Пероральні β₂-агоністи тривалої дії: сальбутамол, тербуталін з пролонгованим вивільненням.

Побічні ефекти включають стимуляцію серцево-судинної системи (тахікардію), тривогу й тремор м'язів, їх необхідно застосовувати тільки в комбінації з іГКС.

Метилксантини включають природний алкалоїд теофілін і його напівсинтетичне похідне – амінофілін. Еуфілін являє собою сполуку теофіліну (80%) та етилендіаміну (20%), що використовується для кращого розчинення теофіліну.

Механізм дії теофіліну:

· гальмує дегрануляцію опасистих клітин і виділення медіаторів запалення;

· блокує аденозинові пуринові рецептори бронхів;

· є інгібітором фосфодіестерази, що сприяє накопиченню цАМФ у гладенькій мускулатурі бронхів;

· пригнічує транспорт іонів кальцію через повільні канали клітинних мембран;

· знижує тиск у малому колі кровообігу.

Теофілін при призначенні в низьких дозах має невеликий протизапальний ефект. Він випускається у вигляді лікарських форм із уповільненим вивільненням, які можна приймати один або два рази на добу. Додавання теофіліну може поліпшувати результати лікування в пацієнтів, у яких монотерапія іГКС не дозволяє досягти контролю над БА. При додаванні до іГКС теофілін менш ефективний, ніж інгаляційні β₂-агоністи тривалої дії.

.

Кромони. Кромоглікат натрію й недокроміл натрію відіграють обмежену роль у тривалій терапії БА. Є дані про їх ефективність у хворих з легкою персистуючою БА й бронхоспазмом, викликаним ФН.

Механізм дії кромонів:

· стабілізація мембрани опасистих клітин, попередження їх дегрануляції і виділення медіаторів запалення і бронхоспазму;

· стабілізація мембрани інших клітин-мішеней (еозинофілів, макрофагів, тромбоцитів);

· пригнічення збудливості чутливих закінчень n. vagus;

· зменшення проникності судин слизової оболонки;

· пригнічення активності фосфодіестерази, підвищення синтезу цАМФ;

· блокада Cl-каналів мембран опасистих клітин, що гальмує надходження кальцію в клітину і сприяє розвитку протизапального ефекту.

Натрію кромоглікат (інтал) призначають по 1 капсулі 4 рази на добу через спінхалер; при позитивній динаміці переходять на двохкратне приймання. У разі необхідності дозу інталу можна збільшити до 6-8 капсул на добу.

Натрію недокроміл (тайлед): підтримуюча доза – 2 інгаляції 2-4 рази на день, за необхідності можна підвищити дозу до 16 мг на добу.

Антитіла до імуноглобуліну E

Застосування анти-IgЕ (омалізумаб) обмежується пацієнтами з підвищеним рівнем IgЕ у сироватці. Анти-Ig показані пацієнтам з тяжкою БА, контроль над якою не досягається за допомогою іГКС. Про поліп-шення контролю над БА при застосуванні анти-IgЕ свідчить зменшення частоти симптомів і загострень, а також зниження вживання β₂-агоністів.

Алергенспецифічна імунотерапія показана у пацієнтів, у яких ретельна елімінація алергенів і фармакологічне лікування, що включає іГКС, не дозволили досягти контролю над БА. Використовують різного виду алергени (активні фракції алергенів, очищені алергени, водно-сольові, хімічні модифіковані алергени, пролонговані алергени). Починають введення з дуже малої дози (1:1000000 – 0,1 мл), поступово збільшуючи дозу.

Протипоказання до специфічної імунотерапії: загострення БА чи супровідних захворювань; наявність емфіземи, пневмосклерозу, ди-хальної чи серцевої недостатності; тривала ГКС-терапія; психічні та онкологічні захворювання; вагітність і лактація.

Засоби невідкладної допомоги

Дія препаратів невідкладної допомоги полягає у швидкій ліквідації бронхоспазму й супутніх симптомів.

Інгаляційні селективні β₂-агоністи швидкої дії – сальбутамол (вентолін, астал), фенотерол (беротек), тербуталін (бриканіл), іпрадол, сальме-фамол.

Сальбутамол (вентолін, астал) у вигляді дозованого аерозолю призначають по 1-2 вдихи 4 рази на добу (1 вдих – 100 мкг) для лікування нападів ядухи.

Сальмефамол у вигляді дозованих аерозолів використовується для лікування нападів БА по 1-2 вдихи 3-4 рази на добу (1 вдих – 200 мкг).

Тербуталін (бриканіл) випускається в таких формах:

– дозований аерозоль для зняття нападів БА – по 1 вдиху 3-4 рази на добу (1 вдих – 250 мкг);

– ампули по 1 мл 0,05% розчину для внутрішньом'язового введення по 0,5 мл до 4 разів на добу для зняття нападів.

Фенотерол (беротек) – у вигляді дозованого аерозолю для зняття нападів БА по 1 вдиху 3-4 рази на добу (1 вдих – 200 мкг).

Інгаляційні β₂-агоністи швидкої дії повинні застосовуватися тільки за потреби; дози й кратність інгаляцій повинні бути по можливості мінімальними. Зростаюче, особливо щоденне застосування цих препаратів указує на втрату контролю над БА й необхідність перегляду терапії.

Системні ГКС

Системні ГКС звичайно не вважають препаратами невідкладної допо-моги, однак вони відіграють важливу роль при лікуванні тяжких загострень БА, тому що попереджають прогресування загострення БА, зменшують потребу в звертанні за невідкладною медичною допомо-гою й у госпіталізації, попереджають ранній рецидив після надання невідкладної допомоги й поліпшують перебіг захворювання. Основні ефекти системних ГКС з'являються тільки через 4-6 годин після застосування. Краще використовувати пероральні препарати, які так само ефективні, як і внутрішньовенні. Стандартний короткий курс лікуван-ня загострення пероральними ГКС – 40-50 мг преднізолону на добу протягом 5-10 днів залежно від тяжкості загострення. Після ліквідації симптомів і повернення показників ФЗД до кращих значень пацієнта можлива відміна або поступове зниження дози пероральних ГКС за умови продовження лікування іГКС. Внутрішньом'язове введення ГКС для попередження рецидиву не має переваг перед коротким курсом лікування пероральними ГКС.

Антихолінергічні препарати

До антихолінергічних препаратів відносяться іпратропію бромід і окситропію бромід. Інгаляційний іпратропію бромід є менш ефективним засобом для полегшення симптомів БА, ніж інгаляційні β₂-агоністи швидкої дії. Переваги іпратропію броміду при тривалому лікуванні БА не встановлені, хоча вважається, що він є альтернативним бронхолітиком для хворих, у яких при лікуванні β₂-агоніс-тами швидкої дії виникають такі небажані ефекти, як тахікардія, аритмія й тремор.

Іпратропіуму бромід (атровент, іправент) використовується для зняття тяжких нападів ядухи (переважно при ваготонічних формах); при бронхіальній обструкції, що провокується ФН, холодом, вдихан-ням пилу, газів; для зняття нападів ядухи у хворих із протипоказан-ями до призначення b₂-агоністів.

Комбіновані препарати:

· беродуал (20 мкг іпратропіуму броміду із 50 мг фенотеролу),

· дуолін (сальбутамол із іпратропіуму бромідом) призначають по 1-2 вдихи 2-3 рази на добу.

Теофілін короткої дії може застосовуватися для полегшення симпто-мів БА у поєднанні із β₂-агоністами швидкої дії.

Пероральні β₂-агоністи короткої дії можуть призначатися лише деяким пацієнтам, які не здатні приймати інгаляційні препарати. Однак їхнє застосування супроводжується більш частими небажаними ефектами.

Допоміжні й нетрадиційні методи лікування включають акупунк-туру, гомеопатію, траволікування, застосування харчових добавок, іонізаторів, спелеотерапію та відіграють невелику роль у лікуванні БА через відсутність достатнього числа досліджень і, як правило, не доведену ефективність. У цілому ці методи не пройшли валідизації за звичайними стандартами.

Ступенева терапія БА

Вибір препарату та методика його використання визначаються ступенем тяжкості захворювання. Мета ступеневого лікування – встановити контроль за перебігом БА. Рекомендації щодо використання ступеневої терапії такі:

Ступінь І – лікування симптоматичне за потреби:

· інгаляційні β₂-агоністи короткої дії у разі необхідності контролю за симптомами – перший вибір;

· профілактичний прийом інгаляційних β₂-агоністів перед ФН або перед ймовірним контактом з алергеном;

· якщо є потреба в бронхолітиках більше 1 разу на тиждень протягом більше 3 місяців або ФЗД не повертається до норми – треба переглянути ступінь тяжкості, можливо, це легка персистувальна БА.

Ступінь ІІ – лікування симптоматичне плюс один контрольний засіб:

· інгаляційно ГКС (200-500 мкг), кромоглікат, недокроміл або теофілін пролонгованої дії. За необхідності – підвищити дозу іГКС: якщо вона становить 500 мкг, підвищити до 800 мкг або додатково призначити бронходилататор пролонгованої дії (особливо для контролю нічних симптомів); або інгаляційну форму β₂-агоніста пролонгованої дії, тео-філін пролонгованої дії або перорально β₂-агоніст пролонгованої дії;

· бронходилататор короткої дії: інгаляційно β₂-агоніст за необхідності контролю за симптомами, але не частіше 3-4 разів на добу.

Ступінь ІІІ:

· інгаляційно ГКС (800-2000 мкг) та бронходилататор пролонгованої дії, особливо для контролю нічних симптомів: інгаляційно β₂-агоніст пролонгованої дії, пролонговані форми теофіліну або перораль-них β₂-агоністів;

· бронходилататор короткої дії: інгаляційно β₂-агоніст за необхідності контролю за симптомами, але не частіше 3-4 разів на добу, інгаляційні холінолітики.

Ступінь ІV:

· інгаляційно ГКС (800-2000 мкг і вище) та бронходилататор пролонгованої дії: β₂-агоніст, теофілін або перорально β₂-агоніст пролонгованої дії та ГКС;

· бронходилататор короткої дії: інгаляційно β₂-агоніст за необхідності контролю за симптомами, інгаляційні холінолітики

Лікування загострення БА

Хворих із легким загостренням БА можна лікувати амбулаторно із застосуванням інгаляційних β₂-агоністів по 2-4 вдохи кожні 20 хвилин протягом першої години.

Якщо позитивний ефект терапії (відповідь на β₂-агоніст зберігається протягом 4 годин), то продовжити інгаляції β₂-агоніста кожні 3-4 години протягом 24-48 годин.

Якщо ефект терапії неповний, то слід:

· продовжити прийом β₂-агоністів по 6-10 вдохів кожні 1-2 години;

· додати оральні стероїди (0,5-1 мг/кг преднізолону) протягом 24 годин;

· додати інгаляційні холінолітики;

· можливе застосування комбінованих форм: інгаляційний холіно-літик + інгаляційний β₂-агоніст;

· консультація лікаря.

Якщо поганий ефект терапії, то слід:

· продовжити прийом β₂-агоністів до 10 вдохів (краще через спейсер) або повну дозу через небулайзер з інтервалами менше 1 години;

· додати інгаляційні холінолітики;

· додати пероральні ГКС;

· можливе застосування комбінованих форм: інгаляційний холінолітик + інгаляційний β₂-агоніст;

· негайно звернутися за невідкладною допомогою.

Показаннями до госпіталізації хворих є:

· тяжке загострення БА (ПОШ_вид<60 % від кращих індивідуальних показників);

· неефективність лікування β₂-агоністами протягом 3 годин;

· або неефективність лікування ГКС протягом 2-6 годин;

· погіршення стану, незважаючи на адекватну терапію.

Початковий етап лікування при легкому загостренні:

· інгаляційні β₂-агоністи короткої дії постійно протягом 1 години через небулайзер;

· оксигенотерапія до SаО₂ ≥ 90 %;

· системні стероїди, якщо немає негайної відповіді на лікування, в анамнезі недавно приймав стероїди в таблетках, напад тяжкий.

Повторити дослідження через 1 годину ПОШ_вид ОФВ₁, SаО_2.

Середньотяжке загострення (ПОШ_вид 60-80% належної)

· помірні прояви симптомів, участь допоміжної мускулатури;

· киснетерапія;

· інгаляційні β₂-агоністи + холінолітики кожну годину;

· оральні кортикостероїди;

продовжувати лікування впродовж 1-3 годин до покращання стану.

Тяжке загострення (ПОШ_вид < 60% належної)

· немає клінічного покращання після початкового лікування;

· киснетерапія;

· β₂-агоністи + холінолітики; + теофілін;

· системні стероїди.

Добрий ефект терапії протягом 1-2 годин:

· відповідь зберігається протягом 60 хвилин після закінчення останньої маніпуляції;

· нормальні фізикальні дані, ПОШ_вид> 70 % належної, SaO₂ > 90 %;

· неповний ефект терапії протягом 1-2 годин.

Помірні або середньої тяжкості симптоми:

· ПОШ_вид < 60 % належної, SaO₂ не покращується.

Поганий ефект терапії протягом 1-2 годин:

· ПОШ_вид < 30 % належної, РСО₂ > 45 мм рт.ст., РО₂ < 60 мм рт. ст.

Виписати додому при:

· ПОШ_вид > 70 % належної;

· стабільному стані при застосуванні оральних/інгаляційних препа-ратів.

Лікування в домашніх умовах:

· інгаляційні β₂-агоністи;

· оральні ГКС;

Направити в стаціонар і призначити:

· киснетерапію;

· системні ГКС;

· інгаляційний холінолітик + інгаляційний β₂-агоніст;

· метилксантини внутрішньовенно;

· моніторинг ПОШ_вид, SaO₂, частоти пульсу.