Гострі лейкемії

Гемобластози – група пухлин, що виникає із кровотворних клітин. Всі гемобластози поділяються на дві основні групи: лейкемії та лімфоми.

Лейкемії (лейкози) – це група пухлинних захворювань, які розвиваються з кровотворних клітин і первинно уражують кістковий мозок.

Лімфоми (гематосаркоми) – це пухлини, що розвиваються з кровотворних клітин і характеризуються дифузним чи модулярним (вогнищевим) типом росту, але не уражують кістковий мозок на початкових стадіях розвитку. На пізніх стадіях може відбуватися лейкемізація процесу.

Класифікація гемобластозів

1. Лейкемії (гемобластози кістково-мозкового походження):

a) гострі лейкемії:

  • гострі лімфобластні лейкемії (ГЛЛ);
  • гострі нелімфобластні лейкемії (ГНЛ);

b) хронічні лейкемії:

  • хронічна мієлоїдна лейкемія;
  • хронічна лімфоїдна лейкемія;
  • ідіопатичний мієлофіброз;
  • справжня поліцитемія (еритремія);
  • парапротеїнемічні гемобластози (множинна мієлома, хвороба Вальденстрема тощо).

2. Лімфоми (гемобластози позакістково-мозкового походження):

a) лімфома Годжкіна (лімфогранулематоз);

b) негоджкінські злоякісні лімфоми.

 

ГОСТРА ЛЕЙКЕМІЯ (ГЛ) – це пухлинний процес з первинною локалізацією у кістковому мозку, що характеризується проліферацією та акумуляцією морфологічно незрілих клітин – бластів, які походять з лейкемічно-трансформованих гемопоетичних клітин-попередників, мієлоїдного або лімфоїдного ряду.

Епідеміологія

Гострі лейкемії посідають провідне місце в структурі захворюваності на гемобластози, становлячи майже 1/3 від їхньої загальної кількості. Захворюваність на гострі лейкемії коливається від 3,5 до 5 випадків на 100 тис. населення на рік.

75% всіх випадків ГЛ діагностується у дорослих, співвідношення мієлоїдних та лімфоїдних лейкемій 1 : 3.

Етіологія

У більшості хворих причину виникнення лейкемій встановити не можна. В теперішній час обговорюються наступні етіологічні фактори:

1. Роль іонізуючого випромінювання, під впливом якого проходять хромосомні аномалії в бластних клітинах, що і призводить до виникнення лейкемій.

Причиною ГЛ може бути неконтрольований вплив іонізуючої радіації, що підтверджується зростанням захворюваності серед населення після атомного бомбардування японських міст Хіросіми та Нагасакі. На забруднених територіях унаслідок випробування ядерної зброї, в промисловості та медицині, де використовується атомна енергетика, з'явилися випадки "радіаційних лейкемій" із характерними для них хромосомними абераціями, а також розвинення вторинних лейкемій після застосування променевої терапії при лікуванні хвороби Годжкіна, спондилітів тощо.

2. Дія хімічних речовин: бензолу, пестицидів, гербицидів, цитостатиків.

Еспериментальні та клінічні дослідження доводять, що ГЛ може спричинити тривале неконтрольоване використання деяких медикаментів – бутадіону, левоміцетину, цитостатичних препаратів, а також контакт із хімічними речовинами – хлорованими фарбами, метілетілкетоном, бензолом, пестицидами.

3. Вірусна інфекція.

Вірусна теорія походження лейкемій у птахів та гризунів доведена виділенням вірусу Гросса мишей та вірусу Рауса курей, котрі здатні ініціювати пухлинний процес не тільки в їхніх носіїв, але й у мавп, та трансформувати гемопоетичні клітини людини в культурі тканини. Науково підтверджено роль вірусу у виникненні Т-клітинної лейкемії та лімфоми Беркитта в людини, при порушенні імунітету і, особливо, функції протипухлинного нагляду.

Вірусна теорія припускає, що в геномі кожної клітини закладена інформація у вигляді ДНК-провірусу, тотожна інформації в геномі онковірусу. В нормі ДНК-провірус (онкоген) перебуває в стані спокою і передається у спадок. Лише під впливом канцерогенних факторів при порушенні імунного, генетичного та гормонального гомеостазу організму онкоген активується і призводить до трансформації клітини.

4. Генетичні і спадкові фактори.

Відомо, що на фоні генетичних порушень, таких як хвороба Дауна, анемія Фанконі, синдроми Блума, Клайнфельтера, Віскотта-Олдрича, спостерігається підвищена захворюваність на ГЛ. Епідеміологічними дослідженнями встановлене виникнення "сімейної ГЛ" у однояйцевих близнюків. Проте генетичні порушення розглядаються як підґрунтя для лейкемій, що розвиваються під впливом хімічних факторів, опромінення або вірусу.

Існуючі на сьогодні теорії виникнення лейкемій свідчать про поліетіологічність їх походження.

Патогенез

На сьогодні абсолютно доведено клональне походження пухлини, тобто розвиток її із однієї мутованої клітини, котрі на початковому етапі є однорідними — моноклонова (доброякісна) стадія. Проте нащадки клітин цього клону мають високу здатність до мутації, утворюючи таким чином субклони. Поява субклонів свідчить про перехід пухлини в злоякісну стадію.

Перехід від доброякісної до злоякісної стадії при різних формах гемобластозів відбувається з неоднаковою частотою та інтервалом. У мутованій стовбуровій клітині порушується механізм проліферації та диференціювання, внаслідок чого відбувається неконтрольована проліферація лейкемічної клітини, котра здобуває перевагу над нормальним клоном гемопоезу. При досягненні лейкемічним клоном певної маси відбувається гальмування диференціювання нормального клону стовбурових клітин за принципом зворотного зв'язку. Наслідком такого гальмування є пригнічення кровотворення з розвиненням анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії. Так, для утворення 1 кг злоякісного клону клітин потрібно 3,5 року, що підтверджується епідеміологічними спостереженнями. Перший пік захворюваності на лейкемії у дітей фіксується у 2-4 роки.

В патогенезі лейкемій важливу роль відіграють процеси метастазування мутованих стовбурових клітин, котрі здатні до переносу та імплантації на стадії як доброякісного, так і злоякісного розвитку. Оселяючись у різних органах і тканинах, мутовані клітини зумовлюють формування екстрамедулярного вогнища кровотворення, що клінічно проявляється гепато- та спленомегалією, лімфоаденопатією, лейкемідами на шкірі, нейролейкемією та ін.

Етапи патогенезу ГЛ:

  1. Пригнічення нормальних паростків гемопоезу.
  2. Розвиток бластного кризу, при якому зменшується кількість диференційованих клітин і з'являються бласти.
  3. Підвищена мінливість бластів, що веде до появи нових клонів бластів з утраченою ферментною специфічністю та зміненою морфологією, тобто появи недиференційованих клітин.
  4. Метастазування – поява проліфератів лейкозних клітин поза органами гемопоезу.
  5. Втрата бластними клітинами чутливості до цитостатичних препаратів, раніше ефективних.
  6. Бластемія – вихід клітин кісткового мозку в периферичну кров.
  7. Всі лейкози проходять етапи пухлинної прогресії, але послідовність їх може бути різною у різних хворих.

Класифікація

    Класифікація гострих лейкемій грунтується на особливостях морфологічних, цитохімічних та імунофенотипових ознак бластних клітин. У 1976 р. гематологами Франції, США, Великої Британії з урахуванням морфологічних ознак була розроблена FАВ-класифікація.

    За FАВ-класифікацією ГЛ поділяються на дві великі групи: гострі лімфобластні лейкемії та гострі мієлобластні лейкемії, всередині яких виділяють варіанти за цитохімічними та імунофенотиповими ознаками.

Класифікація FAB – франко-американсько-британська (1976-1982)

1. ГОСТРА МІЄЛОБЛАСТНА ЛЕЙКЕМІЯ (ГМЛ)

  • гостра мієлоїдна лейкемія з мінімальними ознаками диференціювання (недиференційований) – М0
  • гостра мієлоїдна лейкемія без ознак дозрівання – М1
  • гостра мієлоїдна лейкемія з ознаками дозрівання – М2
  • гостра промієлоцитарна лейкемія – М3
  • гостра мієломоноцитарна лейкемія – М4
  • гостра моноцитарна лейкемія – М5
  • гостра еритробластна лейкемія – M6
  • гостра мегакаріобластна лейкемія – М7

2. ГОСТРА ЛІМФОБЛАСТНА ЛЕЙКЕМІЯ (ГЛЛ)

  • L1 – з малими розмірами бластів
  • L2 – з великими розмірами бластів
  • L3 – з бластними клітинами типу клітин при лімфомі Беркита

Імунологічна класифікація ГЛЛ:

1. В-клітинна ГЛЛ:

  • пре-пре В;
  • common (загальна В);
  • пре-В;
  • дозріла В;

2.Т-клітинна ГЛЛ:

  • пре-пре Т;
  • пре Т;
  • кортикальна Т;
  • дозріла Т;

   Крім того виділяють:

  • біфенотипічна ГЛЛ (з експресією Т- і В- клітинних маркерів)
  • гібридна (аберантна) ГЛЛ (з експресією мієлоїдних маркерів)
  • змішано-клітинна ГЛЛ
  • ні В-, ні Т- ГЛЛ (з недиференційованих клітин попередниць).

 

Cтадії перебігу патологічного процесу

  1. Початкова стадія має прихований та компенсований перебіг, без чіткої клініко-гематологічної картини.
  2. Розгорнута стадія характеризується значним пригніченням нормального кровотворення, високим вмістом бластних клітин у кістковому мозку.
  3. Повна ремісія характеризується вмістом бластних клітин у кістковому мозку, меншим 5%, або загальною кількістю лімфоїдних елементів, меншою 30%. Показники периферичної крові близькі або нормальні протягом не менше одного місяця. Екстрамедулярних лейкемічних інфільтратів не існує.
  4. Одужання — повна ремісія без будь-яких подій протягом 5 років (безрецидивне 5-річне виживання).
  5. Рецидив — повернення захворювання до показників 1 стадії внаслідок активації залишкового лейкемічного пула. У кістковому мозку — бластоз, у периферичній крові — частіше цитопенія.
  6. Термінальна стадія — повне виснаження нормального кровотворення та резистентність пухлини до цитостатичної терапії.

 

 

Клінічні прояви

   У перебігу гострої лейкемії розрізняють три стадії:

  1. Початкова (як правило, діагностується ретроспективно).
  2. Стадія розгорнутих клінічних проявів.
  3. Термінальна стадія.

   Варіанти початкової стадії :

  • Гострий початок захворювання спостерігається у половини хворих і характеризується високою t тіла, інтоксикацією, загальною слабкістю, болями в суглобах, болями в животі, болями при ковтанні. Початок захворювання може трактуватися, як грип, ангіна, ревматизм, ГРЗ, гострий апендицит. Інколи хворих помилково госпіталізують у інфекційне відділення.
  • Початок з виразними клінічними проявами спостерігаються у 10% і характеризуються профузними кровотечами (носові, шлунково-кишкові та ін.).
  • Повільний початок – проявляється загальною слабкістю, втомлюваністю, нездужанням, незначними геморагіями у вигляді синячків та незначним збільшенням лімфатичних вузлів.
  • Скритний варіант перебігу – спостерігається у 5 % пацієнтів, захворювання виявляється випадково (при дослідженні периферичної крові під час профілактичних оглядів).

   Основні клінічні синдроми гострої лейкемії:

  1. гіперпластичний;
  2. геморагічний;
  3. анемічний;
  4. інтоксикаційний;
  5. синдром інфекційних ускладнень.

   Основними проявами гіперпластичного синдрому є:

  • помірне та безболісне збільшення лімфатичних вузлів;
  • гепатомегалія;
  • спленомегалія;
  • біль у трубчастих кістках (осалгії);
  • гіперплазія ясен;
  • лейкеміди (лейкемічна інфільтрація шкіри у вигляді червонувато-синіх, світло-коричневих або кольору шкіри утворень, шо можуть виступати над поверхнею або бути на рівні шкіри).

 

Рис 1-3. Гіперплазія ясен

 

Рис 4-5. Лейкеміди

 У термінальній стадії або при рецидиві може спостерігатися лейкемічна інфільтрація легенів (лейкемічний пульмоніт), мозкових оболонок (нейролейкемія), яєчок, кавернозних тіл статевого прутня (пріапізм).

   Геморагічний та анемічний синдроми розвиваються внаслідок лейкемічної гіперплазії та інфільтрації кісткового мозку злоякісними клітинами, які витісняють нормальні паростки кровотворення (спричиняють редукцію еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків).

   Геморагічний синдром проявляється синячковим (петехіально-плямистим типом кровоточивості). Характерні крововиливи в шкіру, помірні або профузні носові, маткові кровотечі, кровоточивість ясен та геморагії на слизових оболонках рота, склер. Найтяжчим ускладненням є крововилив у речовину головного мозку.

 

Рис. 5-6. Множинні крововиливи у білу речовину головного мозку з утворенням гематом

   Анемічний синдром зумовлює такі прояви, як блідість шкіри та слизових оболонок, тахікардія, запаморочення, шум у голові і вухах, серцебиття, болі в ділянці серця, задишка при фізичному навантажені – симптоми, які характерні для анемії

   Для інтоксикаційного синдрому характерні підвищення температури тіла, слабкість, пітливість, відсутність апетиту тощо. Зумовлений розпадом пухлинних клітин і, відповідно, накопиченням ендотоксинів.

   Внаслідок зменшення кількості нормальних лейкоцитів у хворих на ГЛ розвивається синдром інфекційних ускладнень. Інфекційні ускладнення спостерігаються у 80-85% хворих на ГЛ і можуть бути спровоковані бактеріальними, вірусними та грибковими чинниками. Як правило, розвиваються важкі пневмоній, які дуже часто призводять до смерті хворих.

 

Рис. 7-8. Лобарна пневмонія (зліва) та множинні абсцеси печінки (справа) аспергільозної етіології померлого від ГЛ

 

Діагностика

   Об'єктивні дані дозволяють запідозрити гостру лейкемію, але – гостра лейкемія не має патогномонічних клінічних синдромів.

   Як підкреслено академіком Воробйовим А.І. "важко уявити той стан який не міг би бути початком гострої лейкемії".

   При діагностиці потрібно відповісти на три запитання :

  • Чи дійсно це гостра лейкемія ?
  • Це гостра мієлоїдна чи гостра лімфоїдна лейкемія ?
  • До якої підгрупи гострої мієлоїдної чи лімфоїдної лейкемії відноситься даний випадок?

   Отже діагностика гострої лейкемії – морфологічна. Першим етапом, який дозволяє запідозрити, а в ряді випадків і підтвердити діагноз гострої лейкемії є загальний аналіз крові в котрому виявляються: анемія, тромбоцитопенія – за рахунок зменшення продукції клітин нормальними паростками, а також за рахунок кровотеч, гемолізу. Анемія нормохромна, нормоцитарна, гіпорегенераторна.

   Зміни в кількості лейкоцитів варіабельні: може бути лейкоцитоз, лейкопенія, і нормальна кількість лейкоцитів, що залежить від надходження бластів із кісткового мозку в периферичну кров.

   Основними діагностичними критеріями в загальному аналізі крові є зміни в лейкоцитарній формулі: поява бластів паралельно із наявністю зрілих клітин (нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів), тобто наявність лейкемічного провалу – відсутність перехідних (незрілих) форм між бластами та зрілими клітинами. Це відбувається внаслідок втрати бластами здатності до диференціювання. Також зменшується кількість базофілів, еозинофілів, прискорюється ШЗЕ.

  

Рис. 1. Бласти в периферичній крові хворого на ГЛ. В бластах присутні ядерця (нуклеоли). 

   Слід зазначити, що при гострій лейкемії може спостерігатись в периферичній крові панцитопенія – наявність анемії, тромбоцитопенії, лейкопенії з виходом бластів або їх накопиченням лише в кістковому мозку. Наявність панцитопенії – прямий показ до стернальної пункції і дослідження мієлограми і, не може бути кінцевим діагнозом.

   Стернальна пункція з аналізом пунктату кісткового мозку (мієлограмою) є обов'язковим етапом діагностики гострої лейкемії як первинного ураження кісткового мозку. Цей етап діагностики є етапом верифікації діагнозу – відповіді на питання чи є у пацієнта гостра лейкемія. В мієлограмі при гострій лейкемії спостерігається бластна проліферація.

   Кількість бластів в кістковому мозку при гострій лейкемії складає 20 і більше % і може досягати 99%. Одночасно відмічаються морфологічні порушення в структурі бластів. В нормі в кістковому мозку бласти складають не більше 5%. При виявленні відсотку бластів від 5 до 20 ставиться діагноз мієлодиспластичний синдром.

   Крім бластної інфільтрації при гострій лейкемії паралельно спостерігається  редукція еритроїдного, гранулоцитарного, та мегакаріоцитарного паростків кровотворення.

   Необхідно поряд з цитологічною оцінкою клітин проводити гістологічне дослідження кісткового мозку.

   При наявності симптоматики ураження центральної нервової системи для діагностики нейролейкемії виконують спинномозкову (люмбальну) пункцію.

   Довівши, що у пацієнта є гостра лейкемія, маємо відповісти на питання: Яка гостра лейкемія у пацієнта – мієлоїдна чи лімфоїдна і який підтип лейкемії?

   Морфологічно бласти при гострій мієлоїдній і лімфоїдній лейкеміях відрізняються у більшості випадків, але чітко визначити їх приналежність можливо лише цитохімічними методами діагностики. Метод полягає у фарбуванні бластних клітин кісткового мозку або периферичної крові специфічними реактивами і в різниці в ензимо-хімічної структури лімфо- і мієлобластів. Для цього використовують фарбування на мієлопероксидазу, судан чорний, виявлення ліпідів  PAS – реакцією, виявлення α-нафтилацетатестерази. Існують і інші фарбники.

  

Рис. 2. Позитивна реакція на мієлопероксидазу в бластах (М3)

Рис. 3. Позитивна реакція на ліпіди в бластах (М2)

   Цитохімічні дослідження у більшості випадків дозволяють віддиференціювати не тільки тип гострої лейкемії – мієлоїдна чи лімфобластна, а і конкретну підгрупу лейкемії.

 

 

 

 

 

 

Таблиця 1. Цитохімічні особливості типів гострої лейкемії

Примітка : + – позитивна реакція, – – негативна реакція, *- крупногранулярна реаккція, ** – дифузна реакція, ***- мілкогранулярна реакція.

   Але інколи виникає утруднення при верифікації підтипу гострої лейкемії, особливо тих, які мають невелику цитохімічну активність (М0, М6, М7) і при цитохімічному дослідженні їх приймають за гостру лімфобластну лейкемію, коли бласти неактивні в цитохімічному відношенні.

   Тому, на сучасному етапі, рекомендовано дослідження бластів імунофенотипуванням, що дозволяє верифікувати субтип гострої лейкемії у 98%, навіть при незначній кількості бластів. Цей метод високо специфічний, але має і свої недоліки: не розроблені моноклональні антитіла для всіх типів рецепторів існуючих при гострій лейкемії (моноцитарного, еритробластичного ряду).

   І наприкінці слід згадати про метод на якому базується сучасна класифікація гострих лейкемій – цитогенетичний, котрий, поки що, доступний лише у великих гематологічних центрах, але метод перспективний і більш прогостично значимий ніж вищенаведені.

Діагностична програма

  • аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові,
  • ШОЕ);
  • біохімічне дослідження крові (визначення рівня загального білку, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини,
  • трансаміназ, лактатдегідрогенази);
  • кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми;
  • цитохімічне дослідження клітин крові і/або кісткового мозку (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетатестеразу, неспецифічну
  • естеразу, глікоген), та гістологічне дослідження кісткового мозку;
  • імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл;
  • цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові;
  • типування за HLA (якщо хворий може бути кандидатом для алотрансплантації),
  • загально-клінічне та цитологічне дослідження спинномозкової рідини за показами;
  • коагулограма;
  • рентгенологічне дослідження за показами;
  • ультразвукове дослідження органів малого тазу, черевної порожнини, заочеревинного простору.

Принципи лікування

   Лікування гострих лейкемій ґрунтується на використанні цитостатичних препаратів, головним завданням яких є максимальне викорінення пула пухлинних клітин.

   Програма цитостатичної терапії складається з таких етапів:

  • індукція ремісії;
  • консолідація ремісії;
  • підтримуюча терапія в період ремісії;
  • профілактика нейролейкемїї.

   Програми цитостатичної терапії розроблені з урахуванням клітинної кінетики при ГЛ. Виходячи з цих позицій усі цитостатичні засоби поділяються на 2 групи. До першої належать хімічні засоби, що специфічно впливають на життєвий цикл клітини (циклоспецифічні). До другої — речовини, що діють незалежно від клітинного циклу (циклонеспецифічні).

   Для лікування як ГЛЛ, так і ГМЛ розроблені стандарти ПХТ, котрі дещо відрізняються, з огляду на клініко-гемагологічні відмінності, але ідеологія проведення програмної цитостатичної терапії витримується в усіх випадках.

   Схеми ПХТ гострих мієлоїдних та лімфоїдних лейкемій навені у відповідних розділах. 

   Одним із найважливіших елементів лікування гострих лейкемій є профілактика нейролейкемії у всіх періодах лікування – індукції ремісії, консолідації ремісії і підтримуючого лікування. Без відсутності профілактики нейролейкемії при ГЛЛ ураження ЦНС розвивається у 40-60% випадків. В період індукції виконується контрольно-діагностична люмбальна пункція, а потім профілактичне введення цитостатичних препаратів інтратекально (цитарабін, метотрексат, дексаметазон або преднізолон).  Інколи, шляхом парентерального введення високих доз цитостатиків, досягають терапевтичну концентрацію препаратів у лікворі. Неоднозначним є питання опромінення голови для профілактики нейролейкемії. У дітей даний спосіб не застосовується, або в знижених дозах – до 1,8 Грей. Від опромінення можна відмовитись при нормальній переносимості інтратекального введення цитостатиків. Опромінення голови є обов'язковим етапом лікування нейролейкемії. 

   Окремим пунктом є супровідна терапія хворих на гостру лейкемію, оскільки сучасне лікування гострих лейкемій, це застосування цитостатичних препаратів в адекватній дозі і за певний проміжок часу з метою повного та швидкого знищення патологічного клону. При цьому виникають численні ускладнення, що вимагають лікування або профілактики.

   Профілактика:

  1. Забезпечення адекватного судинного доступу
  2. Профілактика синдрому масивного лізису пухлинних клітин (форсований діурез, аллопурінол)
  3. Профілактика флебітів
  4. Профілактика нудоти та блювоти
  5. Профілактика геморагічних ускладнень (замісна трансфузія тромбоцитів на рівні 20 Г/л)
  6. Профілактику та лікування анемічного синдрому – замісні трансфузії для підтримання рівня гемоглобіну 75-80 г/л без ознак гіпоксії
  7. Профілактика електролітних порушень
  8. Профілактика коагуляційних порушень (вікасол при застосуванні β-лактамних антибіотиків, що порушують метаболізм вітаміну К)
  9. Профілактика інфекційних ускладнень – селективна деконтамінація кишківника, обробка порожнини рота, санітарно-гігієнічні заходи.

   Лікування ускладнень завжди вимагає більших витрат, чим профілактика. Найбільш часті і грізні інфекційні ускладнення, що виникають у 80 – 90% хворих на гостру лейкемію у період індукції ремісії. Головний принцип їх лікування – емпірична поетапна антибіотикотерапія з паралельним обов'язковим бактеріологічним дослідженням. Для скорочення тривалості нейтропенії та лихоманки, крім антибіотикотерапії використовуються ростові гемопоетичні фактори. Застосування котрих позитивно впливає на результати терапії основного захворювання.

   Геморагічні  ускладнення є причиною смерті 50% хворих на гостру лейкемію.

   Таким чином, цитостатичне лікування гострих лейкемій є непростим завданням, особливо при наявній резистентності бластних клітин, котра може розвиватись при не доходженні цитостатиків до вогнищ хвороби через бар'єри в організмі – гематоенцефалічний, яєчка. Спостерігається цитокінетична резистентність  при непопаданні цитостатиків на активні фази клітинного циклу бластів – при швидкому діленні (16 годин), або навпаки дуже повільному (238 годин). Найбільш складним є механізм медикаментозної стійкості бластів, що є складним та багатокомпонентним явищем :

  • Порушення захвату лікарських засобів.
  • Посилення виведення препаратів із клітини.
  • Мутації ферментів, що є точкою дії цитостатиків.
  • Мала активація цитостатика.
  • Посилена інактивація цитостатика.
  • Посилений синтез ферментів, що інактивують цитостатичні ефекти.
  • Посилення репарації ДНК після цитостатичної дії.

   Розвиток медикаментозної стійкості імовірний при всіх пухлинах та відображає їх посилену мутабельність, що доводить зростання медикаментозної резистентності протягом хвороби, особливо при рецидивах хвороби.

 

ГОСТРА МІЄЛОЇДНА ЛЕЙКЕМІЯ (ГМЛ) – гетерогенна група пухлинних захворювань, які характеризуються первинним ураженням морфологічно кісткового мозку незрілими кровотворними (бластними) клітинами мієлоїдного походження та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Особливості перебігу

   Клінічні особливості перебігу гострих мієлоїдних лейкемій. Чоловіки й жінки хворіють однаково часто. Приблизно в 1/3 хворих спостерігається виражений геморагічний синдром, у 25 % хворих приєднуються інфекційні ускладнення. Для 50 % хворих на монобластну лейкемію характерні лімфаденопатія, гіпертрофія ясен та інфільтрація шкіри бластами – лейкеміди (leukemia cutis). Сплено- і гепатомегалію виявляють менш ніж у 25 % хворих.
   При гострій мієлобластній лейкемії інфільтрація бластами не обмежується кістковим мозком, а може спостерігатися в будь-яких внутрішніх органах і спричинювати метаболічні порушення, обумовлені лейкозним процесом. Можуть розвиватися великі пухлини, так звані гранулоцитарні саркоми. Найчастіше уражуються шкіра, кістки, особливо груднина, ребра, очі, але гранулоцитарні саркоми можуть локалізовуватись і в будь-яких інших органах.
   Порушення дихання у хворих на гостру мієлобластну лейкемію часто пов'язане з інфекцією. У хворих з великою кількістю циркулюючих бластних клітин у крові (більше ніж 100 000 в 1 мл) можуть розвиватися виражене диспное і гіпоксемія внаслідок лейкостазу в капілярах легенів. Різні дисфункції серця обумовлені анемією. Геморагії на сітківці ока часто розвиваються внаслідок тромбоцитопенії.
   Залучення в пухлинний процес ЦНС при гострій мієлобластній лейкемії майже не спостерігають.
   Кількість лейкоцитів підвищена в 1/3 хворих, але останнім часом лейкоцитоз понад 100 Г/л  спостерігається менше ніж у 10 % хворих, що можна пояснити ранньою діагностикою гострих лейкемій. У периферійній крові може бути виявлена деяка кількість бластів. Абсолютна кількість гранулоцитів практично завжди знижена і у 50 % хворих становить менше ніж 1,5 Г/л. Часто визначають помірну анемію, кількість тромбоцитів — менше ніж 100 Г/л, у багатьох хворих — менше ніж 20 Г/л. Характерне деяке підвищення рівня сечової кислоти у сироватці крові, може бути підвищеним рівень ЛДГ.

Критерії діагностики

   Діагноз гострої мієлоїдної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в окремих випадках у периферичній крові) 20 та більше відсотків бластних клітин.

   Мінімальними діагностичними критеріями ГМЛ є наявність у баластних клітинах паличок Ауера, позитивної реакції на мієлопероксидазу, високої активності хлорацетатестерази та неспецифічної естерази.

   При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше мієлоїдних маркери та менше, ніж 2 лімфоїдних маркери.

   Діагноз гострої нелімфобластної лейкемії з мінімальними ознаками диференціювання (М0) і гострої мегакаріобластної лейкемії (М7) встановлюється при визначенні у бластних клітинах експресії специфічних для цих варіантів захворювання антигенів.

   Доцільно використовувати як цитохімічне так й імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.

Лікування

   Індукція ремісії – метою є зменшення пухлинного клону до рівня, що не виявляється у звичайному світловому мікроскопі при дослідженні кісткового мозку (в нормі менше 5% бластів) та периферичної крові. Індукція ремісії досягається поєднанням введення антибіотиків антрациклінового ряду та цитозару. Класичною залишається схема "7+3" – 7 днів введення цитарабіну та три дні – антрациклінового антибіотику (рубоміцину, доксорубіцину, ідарубіцину), з перервою 10 днів проводяться 4 курси. 

   Консолідація ремісії – метою консолідації є ліквідація залишкової хвороби, що досягається введенням тих же препаратів, що і при індукції ремісії. При цьому у хворого є "залишкова хвороба". Розпочинається фаза після повної регенерації кісткового мозку (через 4 – 6 тижнів від початку фази індукції ремісії). В періоді консолідації ремісії застосовують "високі" або середні дози цитозару(цитарабіну). Одним із найчастіших побічних ефектів лікування є мієлосупресія.

   Підтримуюче лікування – є унеможливлення рецидиву і полягає у тривалому застосуванні стандартних доз цитостатиків або ротаційні курси поліхіміотерапії, щоб запобігти перехресній резистентності.

   У хворих при наявності донора у період ремісії після індукційної терапії рекомендована алотрансплантація кісткового мозку. У подальшому можлива автотрансплантація периферичних стовбурових гемопоетичних клітин або підтримуюча терапія. Трансплантація кісткового мозку або гемопоетичних клітин не проводиться при наявності відносно сприятливих цитогенетичних аномалій – t (8 : 21)(q22 : q22), inv. (16)(p13 : q22), t (15 : 17). Порівняння ефективності різних шляхів лікування свідчить, що найнижчий відсоток рецидивів і найтриваліший час, вільний від хвороби – у хворих після алотрансплантації кісткового мозку. Результати автотрансплантації та високодозної консолідуючої терапії подібні між собою, хоча в останньому випадку частота рецидивів є дещо вищою.

   Певні особливості є в лікуванні гострої промієлоцитарної лейкемії (ГПЛ).  Застосування похідних ретиноєвої кислоти стало проривом в терапії гострих промієлоцитарних лейкемій. Сучасна терапія при ГПЛ – застосування комбінації цитостатичних засобів і похідних ретиноєвої кислоти (найактивніша з них АТРА (олл – трансретиноєва кислота.). Це дозволяє досягнути високого відсотку ремісій (85-96%) без фази аплазії при швидкій ліквідації ДВЗ синдрому і 78%  5 річного безрецидивного виживання. Механізм дії ретиноїдів до кінця не з'ясований, але вважають що препарат викликає виснажуюче диференціювання бластних клітин. Має препарат і серйозні побічні ефекти, що спотерігаються приблизно у 45% пацієнтів. Тривалість лікування 1 рік від моменту досягнення ремісії. Сучасне лікування ретиноїдами перевело ГПЛ у найбільш сприятливі форми гострих лейкемій.

   Особливістю лікування гострих лейкемій в похилому віці є застосування редукованих доз хіміопрепаратів і тривалість лікування складає 3 роки.

   Трансплантація кісткового мозку (ТКМ) при гострих мієлоїдних лейкеміях є лише етапом лікування для певної групи пацієнтів відібраних для її проведення і не заміняє хіміотерапію. Аллогенна ТКМ може бути виконана лише у 5-10% хворих на гостру мієлоїдну лейкемію (селекція за віком, соматичним статусом, фазою хвороби, наявністю донора, інформованої згоди пацієнта). ТКМ можливе у віці до 40 років, в доброму соматичному статусі.

   При аналізі даних з автологічної трансплантації у порівнянні з хіміотерапією  показано, що летальність при ТКМ (13%) нівелювала антилейкемічний ефект процедури. Саме тому однозначних рекомендацій із включення ТКМ у протоколи лікування ГМЛ не існує. Показано, що при несприятливому прогнозі ефективність ТКМ та цитостатиків однакова. Рекомендується проводити ТКМ у спеціалізованих центрах, в котрих виконується не менше 10 аллогенних і 10 автологічних трансплантацій на рік, що дозволяє знизити летальність від самої процедури.

   Окремо розглянемо питання розвитку гострої лейкемії в період вагітності – досить рідкої події (1 : 75 000 вагітностей). Однак ця комбінація залишається гострою, медико-соціальною та етичною проблемою. У більшості випадків ГМЛ діагностується в другому та третьому триместрі вагітності (в першому – 14%), передача гострої лейкемії від матері плоду практично неможлива. Тератогенні ефекти хіміотерапії можуть виникати лише в першому триместрі вагітності і тоді рекомендується переривання вагітності. Після 12 тижня вагітності формується бар'єр для цитостатиків у плода і проведення хіміотерапії у повному обсязі не тільки можливе, але і необхідне (лікування  проводиться за стандартними схемами без редукції доз). Результати лікування не відрізняються від середніх у популяції. Рішення про зберігання вагітності в більш пізнішіх термінах залежить від лікаря, від хворої, та її родичів. З медичної точки зору необхідності в перериванні вагітності в 16-28 тижнів немає. Оскільки ризик самої процедури переривання вагітності перевищує ризик проведення хіміотерапії. Хіміотерапія в ранньому післяпологовому періоді (до 1 місяця) не проводиться, тому краще індукцію ремісії провести до пологів.

 

ГОСТРА ЛІМФОБЛАСТНА ЛЕЙКЕМІЯ (ГЛЛ) – гетерогенна група пухлинних захворювань, які характеризуються первинним ураженням морфологічно кісткового мозку незрілими кровотворними (бластними) клітинами лімфоїдного походження та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Особливості перебігу

   Клінічні особливості перебігу гострої лімфобластної лейкемії. Гостра лімфобластна лейкемія серед інших гострих лейкемій у дорослих становить приблизно 20 %. Клінічні ознаки (загальна слабкість, втрата маси тіла, гарячка, нічні потіння) зазвичай з'являються за декілька тижнів до встановлення діагнозу, але вони можуть бути не дуже вираженими. Біль у кістках і суглобах спостерігається частіше в дітей. Інфекційні захворювання і геморагічний синдром визначають у 1/3 хворих. Збільшення лімфатичних вузлів, спленомегалія та гепатомегалія зустрічаються частіше, ніж при гострій мієлобластній лейкемії.
   Під час рентгенографії органів грудної порожнини виявляють розширення середостіння в 15 % хворих. Ураження лейкозним процесом ЦНС спостерігається в 5-10% хворих. Найчастіше в патологічний процес залучаються VI і VII пари черепних нервів. Головний біль, нудота, блювання виникають унаслідок інфільтрації твердої мозкової оболонки бластами. При цьому порушується відтік спинномозкової рідини з підвищенням внутрішньочерепного тиску.
   Кількість лейкоцитів знижена в 1/3 хворих, нормальна або помірно підвищена в половини хворих на гостру лімфобластну лейкемію, і лише в 16 % може спостерігатися значний лейкоцитоз (> 100 Г/л) на момент установлення діагнозу.
   Ступінь нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії варіює. Типовою є помірна анемія з рівнем гемоглобіну менше ніж 80 г/л. Часто (майже у 50 % хворих) спостерігають тромбоцитопенію — менше ніж 50 Г/л. ШЗЕ при гострій лейкемії нерідко збільшена, але може бути й нормальною.

Критерії діагностики

   Діагноз гострої лімфобластної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в ряді випадків у периферичній крові) 20 і більше відсотків бластних клітин.

   Мінімальними діагностичними критеріями гострої лімфобластної лейкемії є негативна реакція на мієлопероксидазу та неспецифічну естеразу, позитивна реакція клітин на TdT.

   При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше лімфоїдних маркери та менше, ніж 2 мієлоїдних маркери.

   Доцільно використовувати як цитохімічне так і імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.

Лікування

   Вибір програми залежить від наявності факторів ризику:

  • вік хворого більше 35 років;
  • імунологічні варіанти пре-пре-В ГЛЛ, дозрілий В, пре-Т,  біфенотипічний, аберантний, біклональний;
  • хромосомні аномалії: Ph-хромосома, t(4 :11), t (8 :14), t (9 :22);
  • початковий лейкоцитоз більше 30 Г/л;
  • відсутність ремісії на 28 день лікування.

  Групою стандартного ризику є хворі, у котрих немає ні одної несприятливої ознаки. Група високого ризику – хворі, котрі мають хоча б один із несприятливих факторів ризику.

  1. Індукція ремісії – метою є зменшення пухлинного клону до рівня, що не виявляється у звичайному світловому мікроскопі при дослідженні кісткового мозку (в нормі менше 5% бластів) та периферичної крові. Це досягається поєднанням введення вінкрістину, антибіотиків антрациклінового ряду, L-аспаргінази, преднізолону.  У другій фазі індукції ремісії використовуються препарати, що не мають перехресної резистентності (циклофосфамід, цитозар, 6-меркаптопурін та інші). При цьому у хворого звичайно є "залишкова хвороба"
  2. Консолідація – метою є ліквідація "залишкової хвороби", що досягається введенням високих дох цитостатиків (цитозару та метотрексату), а також поєднання циклофосфану з середніми дозами цитозару або етопозиду. Найвагомішою побічною дією є при цьому мієлосупресія.
  3. Підтримуюче лікування – метою якого є запобігання рецидиву захворювання і полягає у тривалому застосуванні "легкої" хіміотерапії без вираженої мієлосупресії або поєднанням її з ротаційними курсами поліхіміотерапії з високими дозами цитостатиків.

   Позитивним результатом при ГЛЛ є повна ремісія після першої фази індукції. Неповна або часткова ремісія не враховуються до позитивних результатів лікування оскільки є нетривалими станами і не ведуть до продовження життя пацієнтів. Можлива і відсутність ефекту від індукції ремісії, що розцінюється як первинна резистентність до лікування. Таким хворим необхідно застосовувати індивідуальні схеми лікування як правило з низькою вірогідністю на успіх. Можливо також при консолідації ремісії або підтримуючому лікуванні поява клініко-лабораторних проявів хвороби, що розцінюється як рецидив захворювання. Якщо він розвинувся до 6 місяців після досягнення ремісії – це ранній рецидив, якщо після 6 місяців – пізній рецидив.

   При ГЛЛ при відсутності умов для проведення високодозної терапії, а також хворим старшого віку із супутніми захворюваннями доцільно проводити  лікування за протоколом Хьольцера (B.Hoelzer) із більш тривалим лікуванням і нижчими дозами цитостатиків. Індукція триває практично до 26 тижня лікування.

Протокол ПХТ ГЛЛ (В.Ноеlzег еt аl., 1988 р.)

   Питання ТКМ при ГЛЛ є невирішеним, у дітей вона скоріше не показана, а у дорослих при наявності несприятливого прогнозу ТКМ – алогенна ТКМ. Безрецидивна виживаність при застосуванні поліхіміотерапії і ТКМ не відрізняється. Автологічна ТКМ рекомендована пацієнтам при розвитку рецидиву як терапія порятунку.