Муковісцидоз

Муковісцизоз (МВ) — це найбільш поширене моногенне спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, яке можна характеризувати як універсальну екзокринопатію. Основними проявами МВ є: хронічний обструктивний процес в дихальних шляхах, що супроводжується рекурентною бактеріальною інфекцією, порушення травної системи з недостатністю екзокринної функції підшлункової залози, підвищений вміст електролітів в потовій рідині та обструктивна азоос-пермія у чоловіків, що обумовлена вродженою агенезією сім'явиносних протоків.

Етіологія МВ. Причиною характерних патологічних змін в організмі хворого на муковісцидоз є наявність мутацій в обох алелях гена, локалізованого на довгому плечі хромосоми 7 (7д31). Цей ген контролює синтез трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ), який функціонує, як регульований циклічним аденозинмонофосфатом хлорний канал на апікальній поверхні епітеліальних клітин.

Патогенез МВ. Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану епітеліальних клітин внаслідок мутації гена ТРБМ збільшує реабсорбцію натрію клітинами, змінює електролітний склад та зневоднює секрет екзокринних залоз, що і виступає причиною патофізіологічних процесів в організмі і розвитку основних клінічних проявів.

Класифікація МВ:

— МВ з панкреатичною недостатністю,

— МВ без панкреатичної недостатності в т.ч. первинно генітальна форма з ВБАСП,

— атипові форми МВ.

Тяжкість перебігу МВ. Ступінь тяжкості стану визначається за оціночною шкалою Швахмана-Кульчицького на момент обстеження хворого.

Бальна оцінка стану хворих на муковісцидоз:

Підсумовуються бали по 4 позиціям. Стан оцінюється як відмінний у разі наявності суми 86-100 балів, хороший — 71—85, задовільний — 56—70, середньої тяжкості — 41—55 та тяжкий — 40 балів і менше.

Діагностика МВ. Діагноз МВ вважається достовірним у разі наявності двох критеріїв (хоча б по одній з позицій). Критерії діагностики МВ.

1. Одна чи більше характерна зміна фенотипу

або захворювання на МВ братів чи сестер (сімейний анамнез) плюс

2. Підвищена концентрація хлоридів поту за результатами 2 чи більше досліджень
за допомогою пілокарпінового іонтофорезу за Гібоном і Куком

або ідентифікація двох мутацій в ТРБМ-гені. Характерні для МВ зміни фенотипу, які мають діагностичне значення.

1. Хронічне захворювання дихальної системи, яке маніфестує як:

а) хронічний кашель з виділенням в'язкого харкотиння;

б) персистуюча колонізація/інфекція дихальних шляхів типовими для МВ патоген
ними мікрорганізмами;

в) персистуючі зміни на рентгенограмі органів грудної клітини (наприклад, брон-
хоектази, ателектази, інфільтрати, гіперінфляція);

г) обструкція дихальних шляхів, яка проявляється свистячими хрипами та пере
ривчастим диханням;

д) носові поліпи; синусит або рентгенологічні зміни в параназальних синусах;

е) деформація дистальних фаланг пальців у вигляді "барабанних паличок".

2. Зміни в травній системі та харчовому статусі, а саме:

а) в кишковику — меконіальний ілеус, синдром обструкції дистальних відділів тонкої
кишки (еквівалент меконіального ілеусу), випадіння прямої кишки;

б) в підшлунковій залозі — панкреатична недостатність з типовими змінами випо
рожнення, рекурентний панкреатит;

в) в печінці — клінічні або гістологічні прояви фокального біліарного цирозу чи
мультилобулярного цирозу печінки;

г) порушення харчового статусу — прояви недостатнього засвоєння компонентів
їжі (дефіцит маси та довжини тіла відносно належних за віком);

д) гіпопротеїнемія з набряками та анемією, вторинний дефіцит жиро-розчинних
вітамінів.

3. Синдром гострої втрати солі, хронічний метаболічний алкалоз.

4. Обструктивна азооспермія у чоловіків, яка пов'язана з вродженою білатеральною
аплазією сім'явиносної протоки.

Крім перерахованих вище характерних змін фенотипу у хворих на МВ можуть бути інші клінічні прояви, які допомагають запідозрити цей діагноз. До них належать: в ранньому дитинстві

— солона на смак шкіра,

— дуже швидке виникнення зморшок на пальцях у воді,

— затримка приросту маси тіла у дитини без наявності стеатореї,

— затяжна обструктивна жовтяниця,

— псевдо-Бартер синдром з гіпонатремією/гіпокаліємією та метаболічним алка
лозом,

— гемолітична анемія чи набряки, що супроводжують дефіцит вітаміну Е,

— бронхіальна астма,

в пізньому дитинстві

— зниження толерантності до глюкози з полідипсією, поліурією та втратою маси тіла,

— збільшення печінки,

— портальна гіпертензія зі спленомегалією та варикозним розширенням вен стра
воходу,

— малий зріст, затримка пубертату.

Основним критерієм при встановленні діагнозу МВ визнаються результати клінічної діагностики та параклінічних методів досліджень.

Відсутність характерних змін фенотипу або дуже малий ступінь їх вираженості може мати місце у хворих на МВ з легким перебігом хвороби, при атипових формах МВ та в період, який передує клінічній маніфестації захворювання.

Сімейний анамнез. У осіб, які мають (або мали) рідних братів чи сестер хворих на муковісцидоз, існує ризик в 25% теж бути хворим. Тому всі сібси хворих на МВ для виключення діагнозу підлягають прискіпливому клінічному обстеженню, проведенню потової проби та молекулярної діагностики (у випадку інформативності конкретної сім'ї). У разі наявності клінічних проявів МВ або інших критеріїв його діагностики, позитивний сімейний анамнез виступає як один з критеріїв. Наявність мутації в одній алелі гену ТРБМ за відсутності клінічних ознак та нормальних значень показників хлоридів поту, як правило, свідчать про гетерозиготний статус.

Потова проба. Цей тест є "золотим стандартом" в діагностиці МВ. Класичний метод за Гібсоном-Куком полягає у визначенні концентрації іонів хлору та натрію (або лише хлору) в порції поту, одержаного виключно в стандартній процедурі іонофорезу з пілокарпіном.

Позитивною потова проба вважається при концентрації хлоридів більше 60 мекв/л, сумнівною — при 40—60 мекв/л, негативною — при 40 мекв/л і менше. Діагностичну значимість має позитивний результат дворазового або більше дослідження з інтервалом між ними в 2 тижні за умови наявності мінімальної кількості поту в 100 мг та правильного технічного виконання дослідження кваліфікованим персоналом у повній відповідності до вимог стандартної методики. Рівень концентрації хлориду 160 мекв/л та більше є фізіологічно неможливим, такий результат свідчить про помилки в одержанні поту чи при виконанні дослідження.

Фальш-негативною може бути проба у хворих на муковісцидоз з гіпопротеїнемією та набряками, у разі прийому деяких антибіотиків.

У хворих в віці до 3 місяців діагностичний рівень хлоридів поту нижчий і становить 40 мекв/л, сумнівною визнається проба при концентрації хлоридів 25—40 мекв/л.

Фальш-позитивна проба має місце за наявності таких відмінних від МВ захворювань, як надниркова недостатність, нефрогенний нецукровий діабет, нефроз, синдром Моріака, гіпотиреоз, мукополісахаридоз, ектодермальна дисплазія, глікогеноз ІІ типу, фукозідоз, тяжка дистрофія та нервова анорексія, сімейний холестаз, сімейний гіпопаратіреоідизм, ВІЛ-інфекція.

У хворих на атипову форму МВ потова проба може бути нормальною чи межуючою з нормою. Описані певні види мутацій в ТРБМ гені, які супроводжуються нормальною або близькою до норми концентрацією хлоридів поту.

Таким чином, позитивна потова проба в більшості випадків у разі наявності хоча б одного клінічного прояву МВ підтверджує діагноз. Але негативна потова проба не означає відсутності МВ у хворого.

Підсумковий діагностичний алгоритм МВ. Для більшості пацієнтів з муковісцидозом діагноз передбачається у разі наявності однієї або більше характерних клінічних змін чи захворювання на МВ сібсів. Аномальна функція ТРБМ гена звичайно документально підтверджується позитивними результатами двох тестів про підвищену концентрацію хлоридів поту, які проведені в окремі дні, чи ідентифікацією двох МВ мутацій. Підтвердження клінічного діагнозу МВ продовжує потребувати додаткових зусиль у випадку, коли пацієнт має типові або атипові зміни фенотипу, але не підтверджена дисфункція ТРБМ гена.

Базисна терапія хворих на МВ

1. Дієта. Рекомендовано одержання за добу 35-45 % калорій за рахунок жирів, 15 % — білків, 45—50 % — вуглеводів. Загальна кількість білків, жирів (переважно рослинного

Загальні принципи діагностики МВ походження) в денному раціоні повинна становити 100 % від належних за віком, вуглеводів — 125 %. Додатково приймають сіль (NaCl): діти віком до 3 років — 2—3 г/добу, більше 3 років — 3—5 г/добу. В жаркому кліматі, при гіпертермії, посиленому фізичному навантаженні та потовиділенні слід підвищити дозу солі. Особливості харчового режиму — продукти не повинні бути знежиреними; регулярний прийом їжі з достатньою перервою між ними; бажано прийом їжі вночі (1—2 рази); достатня кількість грубої клітковини. У разі необхідності застосовується агресивне годування за допомогою на-зо-гастрального зонду або гастростоми.

2. Замісна ферментотерапія, що супроводжує кожний прийом їжі, з використанням
мікрогранульованих ферментів підшлункової залози в ентеросолюбільній оболонці (креон).

Добова доза вираховується за рівнем ліпази — 1-10 000 од/кг маси/день в залежності від ступеня зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози і розподіляється на кожний прийом їжі з урахуванням кількості та якості (особливо вмісту жиру) їжі. Корекція дози проводиться до відсутності нейтрального жиру в копрограмі або за результатами визначення коефіцієнту засвоєння жиру в 72-годинній колекції калу. Не рекомендується застосування висококонцентрованих ферментів дітям до 6 років.

3. Використовують спеціальні лікувальні суміші (Прегестіміл, Пепті-Юніор, тощо):
у дітей раннього віку — як основний чи допоміжний продукт харчування, у дітей стар
шого віку та дорослих — як додатковий продукт, бажано на нічне годування. Доза виз
начається в залежності від віку і ступеню дефіциту маси тіла. При прийомі суміші не
потрібно застосовувати панкреатичні ферменти.

4. Жовчогінні препарати — хологогум, холефлюкс, суміші трав з жовчогінним
ефектом, тощо.

При холестазі, холелітіазі — урсодеоксихолева кислота у дозі 10 мг/кг/день протягом 6—24 місяців до зменшення або зникнення конкрементів. У разі відсутності ефекту через 12 місяців — лікування відміняється.

У випадку появи клінічних та УЗ ознак цирозу печінки — 8-аденозіл-Ь-метіонін (гептрал) у дозі 20 мг/кг/день; початковий курс в/в —10—14 днів, потім перорально в тій же дозі — 10—20 днів. Курс повторюють 2—3 рази на рік.

5. Муколітики — постійно, або з перервами в декілька днів, але не більше 7.
ІМ-ацетилцистеїн (Ацетилцистеїн-ФС) — дітям віком до 2 років — до 150 мг/добу,

2—6 — до 300 мг/добу; 6—10 — 450 мг/добу; 10 років і більше — 600 мг/добу.

8-карбометилцистеїн — дітям віком 2—6 років до 750 мг/добу, старші 6 років — до 1500 мг/добу.

Амброксолу гідрохлорид — дітям віком до 2 років — до 15 мг/добу, 2-5 — до 22 мг/добу, 5—12 — до 45 мг/добу, 12 років і більше — до 150 мг/добу.

Можливо поєднання амброксолу гідрохлориду з ацетилцистеїном або з карбоцис-теїном. При прийомі ацетилцистеїну разом з антибіотиками потрібен інтервал між ними в 2 години. Амброксолу гідрохлорид навпаки посилює дію антибіотиків, тому їх слід застосовувати одночасно.

Вище наведені муколітики призначають перорально, в інгаляціях та парентерально, гіпертонічний розчин солі (3 або 6%) — в інгаляціях. Кожний хворий повинен мати індивідуальний інгалятор (небулайзер) типу Рагі-Воу або Рагі-ІМог.

У випадку меконіального ілеуса призначають перорально до 30 мл 20% розчину ацетилцистеїну на добу за 3—4 прийоми, в клізмі — до 50 мл 20% розчину, розведеного в 50 мл води.

 6. Фізичні методи видалення розрідженого за допомогою муколітиків харкотиння – вібраційний масаж, перкусія, активний цикл дихальної техніки.

 7. Антибіотикотерапія. При виборі антибіотика враховують результати мікробіологічних досліджень слизу з дихальних шляхів;

 8. Полівітаміни в комплексах, які містять водо- та жиророзчинні вітаміни і мінерали (селен, молібден, цинк). Карнітину гідрохлорид.

Профілактика. При плануванні і народження дитини в сім'ї де вже є чи була дитина хвора на муковісцидоз, необхідно провести молекулярний аналіз з встановленням типу мутацій в ТРБМ гені у хворої дитини та у обох членів подружньої пари.

Профілактика. При плануванні і народження дитини в сім'ї де вже є чи була дитина хвора на муковісцидоз, необхідно провести молекулярний аналіз з встановленням типу мутацій в ТРБМ гені у хворої дитини та у обох членів подружньої пари.