Цитомегаловірусна інфекція (ЦМВ) – широко розповсюджена антропонозна хвороба, яка викликається герпесвірусом людини 5-го типу (цитомегаловірусом). Характеризується широким спектром клініко-патогенетичних варіантів перебігу з пожиттєвою, переважно безсимптомною, персистенцією збудника в інфікованому організмі.
Етіологія. Збудник ЦМВ-інфекції – цитомегаловірус (ЦМВ, CMV) є одним із восьми патогеннихдля людини герпесвірусів. ЦМВ – це ДНК-вмісний вірус, діаметром 120-140 нм. Нуклеокапсид вірусу оточений ліпопротеїновою оболонкою, яка має зовнішні виступи. ДНК вірусу кодує утворення 230 різних протеїнів та ферментів, одним з яких є ДНК-полімераза, яка бере участь у реплікаціївірусу. Функції більшості інших протеїнів ще не вивчено.
Виділяють 2 серотипи і багатоштамів ЦМВ, між якими є певні антигенні відмінності.
В клітини органів-мішеней ЦМВ проникає шляхом ендоцитозу за допомогою глікопротеїнів зовнішньої оболонки. Вірусна ДНК вмонтовується в ДНК клітини-мішені, деможе тривалий час залишатися в неактивному стані, або ж починає інтенсивно реплікуватися. ЦМВ викликають загибель уражених клітин, однак цитопатичний ефект розвивається досить повільно.
ЦМВ зберігають життєздатність впродовж 2-х тижнів за кімнатної температури, гинуть за 10-20 хв. за температури 56°С і за 7 хв. – під впливом ультрафіолетових промінів. На ЦМВ згубно впливають органічні жиророзчинники, ефір, а також звичайні антисептики, в тому числі й мила.
Епідеміологія. Джерелом ЦМВ-інфекції є лише людина – хвора чи вірусоносій. У хворих ЦМВ виявляється в сечі, випорожненнях, слині, крові, спермі, вмісті піхви, лікворі, молоці матері та інших біологічних рідинах. Найбільш тривало, впродовж кількох років після перенесеної хвороби, ЦМВ може визначатисяу слині та сечі.
Передача ЦМВ відбувається різними шляхами: контактним, статевим, контактно-побутовим, аліментарним, повітряно-крапельним, вертикальним, гемотрансфузійним і трансплантаційним. Тісні побутові контакти (через предмети догляду, іграшки, посуд тощо) зумовлюють першу хвилю захворюваності на ЦМВ-інфекцію у дітей віком до 3-х років. Друга хвиля захворюваності, яка спостерігається в період статевого дозрівання, пов'язана з контактним (при поцілунках) та статевим шляхами інфікування.
Від матері до дитини ЦМВ може передаватися антенатально (трансплацентарно та через інфіковані навколоплідні води), інтранатально (у пологах) і постнатально (через молоко матері). Ризик зараженняплод у залежить від часу інфікування матері. Вертикальна передача вірусу відбувається, як правило, за первинного інфікування жінки підчас вагітності незалежно від форми перебігу інфекційного процесу (маніфестногочи латентного). Ризик зараження плоду у випадку первинного інфікування вагітної становить 40%. Під час "хронічної" ЦМВ-латенціїта рецидивів ЦМВ-хвороби, вертикальна передача вірусу вважається неможливою, оскільки материнські антицитомегаловірусні імуноглобуліни класу G захищають плід від зараження. Однак, ці імуноглобуліни не вберігають плід від інфікуванняу випадку зараження вагітної іншим серотипом вірусу.
Повітряно-крапельний, гемотрансфузійний та трансплантаційний шляхи передачі ЦМВ мають невелике епідеміологічне значення.
Патогенез. Проникнення ЦМВ в організм людини відбувається через слизові оболонки респіраторного тракту, зовнішні статеві органи та травмовану шкіру. В місці проникнення відбувається локальне розмноження вірусу, яке не супроводжується місцевою запальною реакцією, після чого він потрапляє в кров і з нею розноситьсядо органів-мішеней. Потрапивши в кров, ЦМВ також проникають у лімфоцити тамоноцити, де тривало зберігаються, не розмножуючись.
Реплікація ЦМВ відбувається в клітинах органів-мішеней викликаючи їх трансформацію. Морфологічні ознаки ЦМВ-трансформації однотипні незалежно від того, які клітини уражені. Трансформовані клітини великих розмірів з ексцентрично розміщеним ядром, яке містить 1-2 ацидофільних включення у вигляді зерен. З часом ці клітини відторгуються і виявляються у біологічних рідинах організму (слині, сечі, вмісті піхви тощо).
Мішенню ЦМВ може бути будь-яка клітина організму людини, однак найчастіше уражаються епітеліальні клітини слинних залоз, канальців нирок, бронхів, жовчних проток, вивідних проток підшлункової залози; інколи – секреторні клітини наднирників, щитоподібної залози, гіпофіза, печінки; ще рідше – фібробласти, клітини глії, ретикулярніклітини. ЦМВ-трансформація клітин та місцеві запальні процеси призводять до порушення функцій ураженого органа. Так, з ураженням епітелію вивідних проток слинних та підшлункової залоз порушується відтік їх секретів, виникає сіалоаденіт чи панкреатит; ураження епітелію жовчних протоків та гепатоцитів порушує відтік жовчі, виникає гепатит. Ураження ендотелію проксимальних відділів звивистих канальців нирок призводить до розвитку інтерстиціального нефриту, ендотелію внутрішньолегеневих бронхів та альвеол – до розвитку серозно-десквамативної пневмонії. За ураження кардіоміоцитів має місце міокардит, епендімальних та адвентиціальних клітин ЦНС – продуктивний менінгіт та менінгоенцефаліт, інколи хоріоретиніт; ендотеліальних клітин внутрішнього вуха – ендолабіринтит.
Зазвичай гостра ЦМВ-інфекція восіб із нескомпроментованою імунною системою клінічно ніяк не проявляється чи перебіг відбувається у вигляді мононуклеозоподібного синдрому з переважною локалізацією патологічного процесу в слинних залозах. Ураження інших органів (легень, серця, печінки, нирок, підшлункової залози тощо) у імунокомпетентних осіб спостерігається зрідка, причому виникають нетяжкі ушкодження, які вбільшості випадків не супроводжуються клінічною симптоматикою.
У осіб із скомпрометованою імунною системою та ВІЛ-інфікованих перебіг ЦМВ-інфекції відбувається в генералізованій формі з тотальним ураженням органів і систем. Майже завжди інфекційний процес набуває генералізованого перебігу за внутрішньоматкового інфікування плоду. Характер та тяжкість органних уражень у плод у залежать від терміну гестації, на якому відбулося зараження, хоча прогноз завжди несприятливий.
У відповідь на проникнення ЦМВ відбувається активація клітинної та гуморальної ланок імунітету. Вільно циркулюючі віруси та інфіковані клітини знищуються Т-лімфоцитами і специфічними імуноглобулінами. Однак, організм не повністю звільняється від вірусу. Останнійу неактивному (нереплікативному) стані тривало (пожиттєво) зберігається в клітинах крові, ендотеліальних клітинах судин, епітеліальних клітинах слинних залоз та клітинах інших органів. Пожиттєва персистенція ЦМВ забезпечує утримання на достатньому рівні специфічного гуморального імунітету. Зниження опірності організму, імунодефіцити різного ґенезу призводять до активації інфекційного процесу, що супроводжується посиленням реплікації вірусу. Причому, активація інфекційного процесу лише зрідка супроводжується клінічною симптоматикою, а клітини, в яких відбулася активація ЦМВ, знищуються імунною системою. Виняток становлять особи з вираженою імуносупресією (СНІД, тривалий прийом імунодепресантів тощо), в яких під час активації інфекційного процесу відбувається тотальне ураження органів і систем, що нерідко призводить до смерті.
Класифікація. Загальноприйнятої класифікації патологічних станів, викликаних ЦМВ, на сьогодніне розроблено. У відповідності із міжнародною класифікацією виділяють наступні клінічні форми цитомегаловірусної хвороби: цитомегаловірусний мононуклеоз (В27.1), цитомегаловірусну пневмонію (В25.0), цитомегаловірусний гепатит (В25.1), цитомегаловірусний панкреатит (В25.2), інші цитомегаловірусні хвороби (В25.8), цитомегаловірусну хворобу неуточнену (В25.9), цитомегаловірусну хворобу у ВІЛ-інфікованих (В20.2), природжену цитомегаловірусну хворобу (Р35.1).
Найбільш оптимальною, на нашу думку, є класифікація, запропонована Ж.І. Вазіановою (2002 ) . Відповідно до цієї класифікації ЦМВ-інфекцію необхідно поділяти на ЦМВ-хворобу і ЦМВ-латенцію, причому один стан може змінюватися іншим. За поширеністю ЦМВ-хвороба може бути локалізованою чи генералізованою, за часом виникнення – гострою чи хронічною, за тяжкістю перебігу – легкою, середньотяжкою, тяжкою та фульмінантною. За безсимптомного перебігу набутої ЦМВ-інфекції виділяють первинно- та вторинно-латентні форми.
Клініка. ЦМВ-інфекції властивий переважно латентний перебіг. Співвідношення між маніфестними й безсимптомними формами становить 1:10. Відсутність клінічної симптоматики під час первинного інфікування та впродовж усього часу персистенції вірусу в організмі вказує на первинно-латентну форму ЦМВ-інфекції. За цієї форми перебігу інфекційного процесу доцільно виділяти гостру (до 6-тимісяців з моменту інфікування) і хронічну (через 6 місяців і більше з моменту інфікування) фази.
За первинного інфікування ЦМВ дорослих клінічна симптоматика спостерігається у 5%. Як правило, виникає гострий локалізований процес (ЦМВ-хвороба) з грипоподібною симптоматикою чи розвитком мононуклеозного синдрому. Тривалість інкубаційного періоду достовірно не встановлено, він може коливатися в межах від 1 до 12 тижнів. Хвороба починається поступово з підвищення температури до субфебрильних цифр, помірної слабкості, зниження працездатності. З часом явища інтоксикації зростають, гарячка сягає 38-39°С, з'являється помірний біль у горлі, пальпуються збільшені підщелепні лімфовузли. Досить часто єдиними ознаками хвороби є незначна інтоксикація та помірна гарячка.
У частини осіб, інфікованих ЦМВ, ізольовано чи в поєднанні з вищеописаною симптоматикою виявляються клінічні ознаки ураження окремих органів.
Прояви інтоксикації, гарячка тасимптоми ураження окремих органів утримуються впродовж 2-4-6-ти тижнів, післячого активність інфекційного процесу згасає і він набуває латентного перебігу. Безсимптомна персистенція вірусу у осіб, в анамнезі яких виявляється клініка раніше перенесеної хвороби, викликаної ЦМВ, класифікується як вторинно-латентнаформа ЦМВ-інфекції.
Маніфестація інфекційного процесу в осіб із вторинно-латентною формою ЦМВ-інфекції класифікується як рецидив хвороби. В більшості випадків перебіг рецидивів відбувається значно легше, ніж гострий процес. Найчастішим проявом рецидиву єсіалоаденіт.
Генералізована форма ЦМВ-інфекції виникає виключно восіб із скомпрометованою імунною системою. Хвороба розпочинається з тривалої гарячки, на фоні якої зростає загальне нездужання, виникає безсоння, зникає апетит, з'являється біль у суглобах та м'язах. Через деякий час приєднується симптоматика тотального ураження внутрішніх органів. Спостерігається клініка енцефаліту, тяжкої пневмонії, міокардиту, езофагіту, гепатиту, панкреатиту тощо. Виникає біль за грудиною із вживанням їжі, біль у животі, блювання, іноді з кров'ю, проноси, прогресивно знижується маса тіла. В таких хворих сплутана свідомість, вони дезорієнтовані у просторі та часі, швидко зростають дихальната серцева недостатність. За відсутності лікування настає смерть.
Під час гестації перебіг ЦМВ-інфекції відбувається так само, як і у не вагітних, і не становить загрози здоров'ю та життю жінки. Однак, первинне інфікування жінки під час вагітності, незалежно від форми перебігу інфекційного процесу (безсимптомний чи маніфестний), становить реальну небезпеку для розвитку та життєздатності плоду.
Трансплацентарна передача ЦМВ наранніх термінах гестації (1-й триместр), в період ембріогенезу призводить доглибоких дефектів розвитку органів, які є причиною нежиттєздатності плоду. Вагітність у більшості випадків завершується спонтанним викиднем чи внутрішньоматковою загибеллю плоду. Якщо плід виживає, то народжуються діти з тяжкими аномаліями розвитку легень, головного мозку (мікроцефалією, гідроцефалією, олігофренією), вадами серця, атрезією стравоходу, гіпоплазією тимуса, дефектами слуху, атрофією зорового нерва тощо. Більшість із зазначених дефектів розвитку несумісна зжиттям, і такі діти помирають відразу після народження, а ті, що виживають, залишаються глибокими інвалідами.
Трансплацентарна передача ЦМВ у 3-му триместрі вагітності призводить до народження дітей з гострою генералізованою ЦМВ-інфекцією, найбільш характерними ознаками якої є геморагічна пурпура, гепатоспленомегалія та жовтяниця. Спостерігається тотальне ураження органів (таке ж, як у дорослих із генералізованою формою хвороби, без дефектів розвитку), наслідком чого є смерть дитини в перші дні чи місяці життя або ж її інвалідизація. Можливий і доброякісний перебіг природженої ЦМВ-інфекції, яка завершується клінічним видужанням дитини. Також можливе народження дитини безявних ознак хвороби, однак такі діти відстають у психічному та фізичному розвитку, а маніфестація хвороби у них відбувається через місяці, а то і роки після народження. Крім цього, внутрішньоматкове інфікування плод у у 2-3-му триместрах вагітності може закінчитися спонтанним викиднем, мертвонародженістю та передчасними пологами.
У випадку інтранатального чи постнатального інфікування новонародженого частіше виникає гострий локалізований процес з ізольованим ураженням окремих органів, який завершується клінічним видужанням. Лише інколи у дітей, інфікованих у пологах чи в ранньому післяпологовому періоді, виникають генералізовані форми ЦМВ-інфекції.
Лабораторна діагностика. Загальний аналіз крові. За маніфестних форм хвороби на фоні нормальних показників кількості лейкоцитів спостерігається лімфоцитоз (кількість лімфоцитів може сягати 90%), за мононуклеозоподібного перебігу хвороби з'являються атипові мононуклеари (більше 10%). У дітей перших років життя може спостерігатися анемія, тромбоцитопенія. У загальному аналізі сечі зміни не спостерігаються. При дослідженні ліквору у хворих з ураженням ЦНС виявляється помірний нейтрофільний цитоз, спостерігається незначне підвищення вмісту білка та зниження вмісту глюкози. За біохімічного дослідження крові у хворих з ураженням серця спостерігається підвищення активності АсАТ, у хворих з ураженням печінки – активності АлАТ, інколи – підвищення вмісту загального білірубіну.
Специфічні методи діагностики. Метод мікроскопії дозволяє в осадах біологічних рідин (слини, сечі) виявити трансформовані ЦМВ клітини, які значно більші за розмірами упорівнянні з неушкодженими. Ці клітини мають ексцентрично розміщене ядро звеликим внутрішньоядерним і меншим цитоплазматичним включеннями. Вірусологічний метод передбачає виділення вірусу із крові, ліквору, слини, інших біологічних рідин та секційного матеріалу шляхом інфікування культури клітин фібробластівта диплоїдних клітин легень людини. Розмноження вірусу в культурі клітин призводить до ЦМВ-трансформації цих клітин, що визначається методом мікроскопіїчерез декілька днів, іноді тижнів з моменту інфікування. Вірусологічний метод є «золотим стандартом» діагностики ЦМВ-інфекції, однак він трудомісткий і дорогий, тому на практиці широко не застосовується.
На сьогодні для діагностики ЦМВ-інфекції найбільш широко використовуються серологічні методи дослідження: РСК, РНГА, РН, ІФА, причому метод ІФА дозволяє роздільно виявляти специфічні імуноглобуліни класу М та G . Специфічні антицитомегаловірусні Ig М виявляються у кровів продовж 1,5 місяця з моменту інфікування, після чого зникають і можуть знову з'являтися на короткий час за рецидивів хвороби. Специфічні IgG у різних концентраціях виявляються в крові інфікованого впродовж усього життя. Зростання концентрації anti-CMV IgG у 4 рази і більше на фоні виявлення специфічних IgМ, навіть за відсутності клінічних проявів хвороби, свідчить про первинне інфікування. Високий вміст anti-CMV IgG (беззначного зростання їх концентрації) та короткочасне виявлення специфічних IgМ у більшості випадків вказує на рецидив інфекції. Будь-яка концентрація anti-CMVIgG з незначним коливанням їх вмісту в динаміці за відсутності специфічних IgМ свідчить на користь CMV-латенції. Слід зауважити, що для співставлення результатів ІФА, отриманих у динаміці, та їх правильної інтерпретації дослідження необхідно виконувати в одній лабораторії, використовуючи одну й ту ж тест-систему.
Метод молекулярно-біологічної діагностики – полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) дозволяє виявити ДНК вірусу в крові, лікворі, слині, вмісті піхви. Визначення кількості копій ДНК вірусу дозволяє визначити форму ЦМВ-інфекції та прогнозувати її перебіг.
Диференційна діагностика. ЦМВ-інфекцію слід диференціювати з великою кількістю інших захворювань як інфекційної, так і неінфекційної природи. Гострий локалізований процес з грипоподібною симптоматикою чи розвитком мононуклеозоподібного синдрому диференціюють з гострими респіраторними захворюваннями та мононуклеозом Епштейна-Барр. За ізольованого ураження внутрішніх органів дифдіагностику проводять із захворюваннями цих органів іншої етіології. Тотальне ураження внутрішніх органів диференціюють із сепсисом, а ураження ЦНС – із менінгітами та менінгоенцефалітами, викликаними бактеріями та іншими вірусами. Внутрішньоматкова загибель плода чи народження дітей з вадами розвитку може бути спричинене як цитомегаловірусом, так і іншими інфекціями, у тому числі й збудниками групи ТОRСН.
Лікування. Лікування ЦМВ-інфекції проводиться лише за наявності клінічної симптоматики (ЦМВ-хвороби). Однак існує думка, що за гострого локалізованого процесу ві мунокомпетентних осіб етіотропні засоби краще не застосовувати, зважаючи на їх токсичність. Поряд з цим, вагітним жінкам у випадку первинного інфікування лікування необхідно призначати навіть за відсутності клінічної симптоматики.
До основних противірусних препаратів, які застосовуються у невагітних, належать ганцикловір, фоскарнет та цидофовір.
Ганцикловір за парентерального (внутрішньовенного) введення призначають по 7,5-15 мг/кг на добу у два прийоми. За перорального введення добова доза ганцикловіру значно вища, оскільки він погано всмоктується в шлунково-кишковому тракті, і становить 3000 мг. на добу на три прийоми. Курс лікування в середньому, становить 14-21 день, але може сягати й кількох місяців.
Фоскарнет призначають внутрішньовенно крапельно на 5 % розчині глюкози по 90-120 мг/кг двічі на добу впродовж 2-3 тижнів.
Цидофовір застосовується внутрішньовенно по 5 мг/кг спочатку 1 раз на тиждень, а далі – 1 раз на 2 тижні.
Як етіотропний засіб для лікування ЦМВ-інфекції застосовується антицитомегаловірусний імуноглобулін людини внутрішньом'язово по 1,5 мл. 1 раз на добу, 4-5 разів з інтервалом 3-5 діб. Антицитомегаловірусний імуноглобулін застосовується й під час гестації з 2-го триместру вагітності.
Призначати рекомбінантні інтерферони для лікування ЦМВ-хвороби, на думку академіка Ж.І. Вазіанової, недоцільно.
Патогенетична терапія залежить від локалізації й характеру інфекційного процесу.
Профілактика. На сьогодні немає дієвих методів попередження зараження цитомегаловірусами, також не розроблено методи специфічної профілактики. Зважаючи на сприятливий перебіг ЦМВ-інфекції у імунокомпетентних осіб, заходи профілактики стосуються, здебільшого, серонегативних осіб із скомпрометованою імунною системою, вагітнихта жінок у періоді підготовки до вагітності. За значеному контингенту необхідно рекомендувати дотримуватися правил особистої гігієни (предмети гігієни повинні бути тільки індивідуальними), уникати тісних контактів із сторонніми особами, при статевих контактах використовувати презервативи.
За необхідності трансфузії крові чи трансплантації органів їх отримують від серонегативних донорів.
З метою ранньої діагностики первинного інфікування ЦМВ зазначений контингент підлягає періодичному обстеженню для встановлення специфічних anti-CMV IgМ.