Вірусні гепатити (ч.2)

Етіологічні особливості HCV.
Суто антропонозний, переважно гепатотропний вірус. Єдиний механізм передачі – рановий, парентеральний.
Парентеральний механізм передачі інфекції реалізується переважно рановим, кров’яним шляхом. Статевий та вертикальний шляхи – порівняно з ВІЛ та, особливо, ВГВ – дуже рідкі. РНК – вірус з надзвичайною мінливістю геному. Завдяки гіперваріабельній ділянці геному в одному й тому ж організмі утворюється багато різновидів HCV (квазивиди, якщо відміни геному менші, ніж 10%, субтипи – більше 10%, генотипи – більше 30% ). Головних генотипів збудника – 6, найбільш поширених субтипів (1а, 1в, 2а, 3а, 4а та інші) – 11. Одночасно в організмі може бути декілька генотипів і субтипів HCV. Крім цитолізу гепатоцитів, HCV може викликати фіброз печінки, жировий гепатоз та апоптоз клітин. Вірус може безпосередньо уражати інші органи й системи (щитоподібну залозу, підшлункову залозу, нирки, імунну систему та інші). Для HCV притаманна тривала, найчастіше – по життєва персистенція у організмі.
Патогенетичні особливості HCV- інфекції.
Постійні мутації й надзвичайна мінливість геному збудника призводять до феномену «ухилення від імунної відповіді», що є однією з головних причин надзвичайно частої хронізації інфекції. Імунна система не «встигає» за постійними змінами антигенного складу вірусу, може уражатися їм безпосередньо, що призводить до імуносупресії з переважанням синтезу протизапальних цитокінів. Окремі генотипи збудника можуть викликати переважно не цитоліз гепатоцитів (вірус має пряму цитолітичну дію), а апоптоз, фіброз і /або – жировий гепатоз (найчастіше – 3а субтип). Переважання апоптозу, фібротичної чи стеатогенної дії вірусу, не дивлячись на можливу високу вірусемію, не буде супроводжуватися підвищенням АлАТ, АсАТ. Відсутність значного цитолізу, переважання протизапальних цитокінів та селективне пригнічення імунної відповіді на HCV, обумовлює «тихий», «лагідний» перебіг інфекції, першими клінічними проявами якої дуже часто є вже симптоми печінкової недостатності при декомпенсованому цирозі. Гостру жовтяничну форму викликає рідко. Саме після неї – найчастіше не виникають хронічні форми. HCV викликає переважно первинно – хронічні форми інфекції. ВГС розглядають як повільну інфекцію. HCV може викликати хронічні ураження інших органів і систем при практично інтактній печінці (тиреоїдин, лімфоми, волосатоклітинний лейкоз, псевдомембранозний нефрит, змішана кріоглобулінемія та інші). Тому більш виправданий термін “HCV – інфекція”, а не ХГС.

У патогенезі ХВГ відіграють найбільш важливу роль наступні фактори:

• персистенція вірусів у гепатоцитах без їхньої загибелі, інтеграція в геном клітини (HBV);
• здатність до позапечінкового розмноження з повторним занесенням інфекції в печінку (HCV);
• розмноження в клітинах імунної системи (насамперед – у мононуклеарах) із ухиленням від імунної відповіді й ураженням самої імунної системи (в першу чергу – HCV, але іноді й HBV);
• здатність вірусів до мутацій в організмі хворих з утворенням все нових і нових квазивидів (HCV) чи мутантів (HBV) із поступовим ослабленням і виснаженням імунної реакції на них;
• подібність вірусних білків до білків печінки (HBV), що викликає розвиток автоімунних реакцій з лізисом не уражених вірусами гепатоцитів і підтримує хронічне запалення, порушує нормальну регенерацію печіночної часточки;
• можливість ураження печіночних клітин одночасно двома вірусами (HDV і HBV), що може викликати більш велику їх деструкцію і погіршувати нормальний регенераторний потенціал із послідуючим тривалим постійним цитолізом гепатоцитів, що втрачають здатність до розмноження (апоптоз гепатоцитів), призводить до заміщення їх сполучнотканинними елементами;
• здатність викликати незначний, «повільний» цитоліз з виходом у кров невеликої кількості вірусних часток і відповідною слабкою стимуляцією нормальної імунної відповіді (HCV, HGV);
• ушкодження вірусами генетичних програм нормальної регенерації клітин печінки (HBV);
• здатність вірусів пригнічувати фактори специфічного захисту не уражених клітин (пригноблення синтезу інтерферонів HCV і, можливо, HGV);
• вихідна імунологічна недостатність організму (висока частота хронізації ВГ у немовлят і дітей до 3 років, у літніх, наркоманів, хворих на СНІД, на колагенози, у осіб, що тривалий час отримували імунодепресанти і т.д.), при цьому головну роль має недостатність Т – клітинної ланки імунної системи.

  При HCV – інфекції на організм діє найбільша кількість перерахованих факторів, що сприяють хронізації гепатиту, яка настає значно частіше, ніж при ВГG і, особливо, ніж при ВГВ. Важливим фактором розвитку ХВГ є значна поширеність патології – мікст печінки, при якій на тлі алкогольних, медикаментозних і автоімунних уражень значно частіше відбувається хронізація інфекцій, які викликаються вірусами гепатитів В, С, D, G, TT, SEN, що вимагає корекції лікування й відповідних протиепідеміологічних заходів.
  Особливість сучасних хронічних уражень печінки полягає в поліетіологічності основних патологічних факторів. Так, переважна частина хворих алкогольною хворобою печінки інфіковані ВГВ чи ВГС, наявність яких вимагає іншої лікувальної тактики. Стали частішими і випадки виникнення гострих ВГ на тлі хронічних захворювань печінки, чи хронічних ВГ, викликаних двома і більш вірусами (особливо ВГВ + ВГС). Їхня діагностика і лікування є дуже складним завданням навіть для досвідчених інфекціоністів, тому її проведення в умовах гастроентерологічних чи загальтерапевтичних відділень не раціональне і може мати негативні наслідки як для пацієнтів, так і для медперсоналу, сприяючи подальшому поширенню вірусних гепатитів із виникненням стійких вогнищ госпітальних інфекцій.
  Клінічна картина HBV та HCV – інфекцій й оцінка тяжкості перебігу гепатиту.
  Приблизно у третини хворих на ХГС немає паралелізму між тяжкістю ураження печінки при її гістоморфологічному дослідженні й рівнем вірусемії, активністю АлАТ й АсАТ, клінічними проявами хвороби. Хронічний перебіг ГС характеризується найчастіше стертою клінічною картиною без будь – яких скарг хворих, коли перші клінічні прояви хвороби з’являються вже на стадії цирозу печінки (приблизно у 1/3 хворих). В інших випадках прояви хвороби мінімальні й характеризуються підвищеною утомою, незначними слабкістю, диспепсичними проявами, мінімальним збільшенням печінки за відсутності збільшення селезінки (якщо тільки немає автоімунних прояв чи цирозу). Жовтяниця відсутня й виникає лише на разі суперінфекцій гепатотропними вірусами чи гострих алкогольних, токсичних, медикаментозних гепатитів на тлі ХГС.
  Субклінічним – аж до стадії ЦП може бути й перебіг ХГВ (й навіть ХГD!), але це спостерігають більш рідко, ніж у хворих на ХГС. ХГВ характеризується зазавичай більш виразними проявами астеновегетативного, диспепсичного й інтоксикаційного синдромів, частіше виникають артралгії, більш значне збільшення печінки й частіше збільшена селезінка. Зазвичай є відповідність між тяжкістю ураження печінки при її гістоморфологічному дослідженні й рівнем вірусемії, активністю АлАТ й АсАТ, клінічними проявами хвороби.
  Як ХГВ, так й ХГС можуть супроводжуватись позапечінковими проявами у вигляді уражень ендокринних залоз, шкіри, суглобів, нирок й інших органій й систем. Ці прояви бувають частіше при HCV – інфекції (у 38 – 74 % хворих), ніж у хворих на ХГВ (25 – 35 % випадків).
  Слід зазначити, що можливий перебіг без клініко – лабораторних й навіть гістоморфологічних ознак ураження печінки як HBV – інфекції (нефрит, вузликовий периартеріїт, панкреатит, артрит), так й HCV – інфекції (панкреатит, тиреоїдит, псевдомембранозний гломерулонефрит, змішана кріоглобулінемія, ураження шкіри, пухлинні процеси). Тому розроблені критерії тяжкості цих інфекцій стосуються випадків з переважним ураженням печінки. Відповідно про HCV – інфекцію мова йде у випадках з клініко-лабораторними й гістоморфологічними мінімальними (або й відсутніми) ознаками гепатиту, але за наявності RNA HCV у плазмі крові.

  Вірусний гепатит С (критерії діагнозу відповідно до Протоколу діагностики й лікування ХВГ МОЗ України):

• епіданамнез – наявність парентеральних маніпуляцій (переливання крові та її препаратів, відвідування стоматолога з екстракцією зубів, сеанси гемодіалізу, трансплантація органів чи тканин, тощо), внутрішньовенне вживання наркотичних речовин протягом останніх 1,5-4 місяців;
• поступовий, непомітний початок хвороби ;
• невиразний переджовтяничний період, найчастіше за астеновегетативним варіантом;
• найчастіше відсутня жовтяниця;
• незначне збільшення розмірів печінки;
• переважно легкий, але тривалий перебіг з дуже частою хронізацією.

  Лабораторна діагностика ХВГ включає обов’язкові і можливі додаткові загальноклінічні методи досліджень. Обов’язково у хворих для підтвердження діагнозу ХВГ і визначення ступеня синдрому цитолізу визначають активність АлАТ, АсАТ (найкраще – кінетичним методом). Для визначення тяжкості ураження печінки і фази хвороби досліджують коагулограму, вміст сечовини, загального білку й альбуміну в сироватці крові, кількість тромбоцитів крові. Додатково визначають деякі показники, необхідні для діагностики холестатичного (ЛФ, γГТП, холестерин, жовчні кислоти) чи автоімунного синдромів (білкові фракції крові, циркулюючі імунні комплекси, імуноглобуліни М і G, автоантитіла й інші показники імуннограми). Також додатково визначають активність у сироватці крові γГТП (при одночасному підвищенні ЛФ свідчить про ураження жовчних шляхів та холестаз, а при нормальній ЛФ – про можливий токсичний компонент ураження печінки наркотичними речовинами, алкоголем або медикаментами, а також про значний розвиток фіброзу, цирозу), a-амілази і ліпази крові (підвищення їх активності свідчить про супутнє ураження pancreas, що досить часто має місце в хворих на ХВГ).

  Лабораторні критерії оцінки тяжкості перебігу хронічного гепатиту:

• вміст альбуміну в сироватці крові;
• вміст сечовини в сироватці крові;
• протромбіновий індекс (тромбіновий час)

  
  Значення визначення АлАТ у хворих на і ГС:

• Підвищений більш 3 місяців рівень потребує обговорення доцільності призначення противірусної терапії ХВГ.
• Рівень АлАТ може суттєво коливатись при тривалому моніторінгу.
• Підвищений рівень АлАТ є ознакою запалення у печінці.
• Високий рівень АлАТ (більше, ніж у 3 рази у порівнянні з верхньою межею норми, >3N) свідчить про підвищений ризик розвитку ЦП.
• Нормальний рівень АлАТ також може супроводжуватися прогресуючими хворобами печінки (у тому числі й ЦП), особливо у паціентів, інфікованих HbeAg – негативними штамами HBV, а також у хворих на ХГС.
• Печінкові ферменти повинні досліджуватись регулярно, кожні 6 місяців при нормальному рівні АлАТ.
• Підвищений на протязі > 3 місяців рівень активності АлАТ потребує обговорення початку противірусної терапії ХВГ.

  Значення визначення інших печінкових ферментів й показників.
  На разі необхідності проведення диференційної діагностики, аналізу причин невдалого лікування додатково визначають: АсАТ, γГТП, ЛФ, блкові фракції крові, γ глобуліни, тимолову пробу, ANA, AMA, альфа – фетопротеїн, холестерин.

  Нетяжкий, без ускладнень перебіг ХВГ характеризується:

• відсутні зміни червоної крові;
• лейкопенія або нормоцитоз;
• відносний або абсолютний лімфомоноцитоз (зсув лейкоцитарної формули вправо);
• відносна чи абсолютна нейтропенія;
• нормальна чи уповільнена ШОЕ.

  На разі розвитку печінкової недостатності, декопменсованого ЦП:

• поява анемії (на разі геморагічного синдрому); тромбоцитопенії (ДВЗ – синдром);
• поява нейтрофільного лейкоцитозу;
• поява лімфопенії;
• поява збільшеної ШОЕ.

  На разі бактерійних ускладнень (пневмонія, холецистит):

• відсутність лейкопенії або поява нейтрофільного лейкоцитозу;
• поява збільшеної ШОЕ.

  
  Головні методи специфічної діагностики ГС та інших ХВГ :

• Імуноферментний (ІФА, ЕLISA);
• Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР, PCR).
• Найпоширеніші причини псевдопозитивних результатів генодіагностики вірусних гепатитів:
• втрата або руйнування RNA HCV під час підготовки клінічного матеріалу до реакції;
• наявність у зразках інгібіторів, що впливають на різні компоненти полімеразної (лігазної) ланцюгової реакції;
• наявність у сироватці крові гепарину;
• високий рівень криоглобулінів у сироватці крові;
• недотримання теплового режиму зберігання й транспорту клінічного матеріалу.

  До псевдопозитивних результатів призводять:

• контамінація між пробами, у тому числі й контамінація позитивними контрольними зразками;
• контамінація продуктами попередньої ампліфікації, через лабораторне обладнання.

  
  Особливість неспецифічної лабораторної діагностики ХГС обумовлена тим, що він перебігає зазвичай без жовтяниці, часто з нормальною чи ледве підвищеною активністю АлАТ аж до стадії вираженого цирозу чи й навіть раку печінки. Гострий ВГС із жовтяницею діагностують рідко, найчастіше лікарі мають справу вже з ХВГС. Загальний аналіз крові частіше, ніж при інших ХВГ, характеризується виразною лейкопенією, значним відносним лімфомоноцитозом. Підвищення ШОЕ в сполученні із тромбоцитопенією можуть свідчити вже про розвиток цирозу печінки і (чи) первинної гепатокарциноми. Тромбоцитопенія в сполученні з анемією може свідчити про значний атоімунний компонент і (або) про декомпенсований цироз.
  З огляду на особливу імунотропність HCV, хворим на ХГС може бути показане імунологічне обстеження. Підвищення в крові хворих циркулюючих імунних комплексів (загальних і середньомолекулярних), гіпергаммаглобулінемія, зниження вмісту і функціональної активності Т – лімфоцитів – супресорів свідчать про автоімунний компонент хвороби, що вимагає відповідної лікувальної тактики і дообстеження. Останнє включає визначення в сироватці крові кріоглобулінів, антинуклеарних антитіл (ANA), антитіл до мітохондрій печінки і нирок (АМА), антитіл до розчинного печінкового антигену (SLA), антитіл до тиреоглобуліну (АТТГ) й інших маркерів, необхідних для виключення автоімунного гепатиту, тиреоідиту, нефриту, кріоглобулінемії змішаного типу, які набагато частіше розвиваються при ХГС, чим при ХВГ іншої етіології. Особливості неспецифічної лабораторної діагностики ХГВ обумовлені тим, що значне число його випадків розцінюють як «здорове носійство HBsAg». Проте в деяких із них знаходять важкі ураження печінки. Тому всім таким «носіям HBsAg» необхідно хоча б 1 раз на рік визначення показників білковосинтетичної функції печінки, коагулограми, найпростіших імунологічних тестів (циркулюючі імунні комплекси, загальні імуноглобуліни, ANA), a – фетопротеїну, проведення УЗО. Діагноз ХГВ у реплікативній фазі встановлюється на основі приведених вище лабораторних та інструментальних методів обстеження й специфічно підтверджується при HВеАg – позитивному варіанті реплікативного ХВГВ наявністю в крові хворого HBsAg та HВеАg (ІФА) і DNA HBV (ПЛР). При HВeAg – негативному варіанті реплікативного ХВГВ, що зараз діагностується найчастіше, в крові є HBsAg та анти HВe при відсутності HВeAg (ІФА), знаходять DNA HBV у ПЛР. Додатковим для специфічної діагностики ХГВ є визначення в ІФА вмісту анти HВc IgG, що повинні переважати над анти HВс IgM, а у ПЛР – ступеня вірусемії за допомогою напівкількісного аналізу (але при необхідності призначення противірусної терапії його визначення обов’язкове для послідуючого найбільш об’єктивного контролю над ефективністю лікування). Про інтегративну фазу ХГВ свідчать відсутність у крові хворих DNA HBV та HВeAg, анти HВс IgM при наявності тільки HВsAg та анти HВc IgG.

  Значення визначення HbeAg у хворих на ХГВ:

• у HbeAg – позитивних хворих зазвичай є високий равень DNA HBV й рівень АлАТ відповідає ступеню реплікативної активності;
• у HbeAg – негативних хворих також можуть бути прогресуючі ураження печінки, але залежність між реплікативною активністю (вміст DNA HBV) й активністю АлАТ є далеко незавжди;
• в обох випадках вирішальним для визначення терапевтичної тактики є визначення вмісту DNA HBV у плазмі крові чутливими методами ПЛР.

  Визначення вмісту DNA HBV у плазмі крові :

• Результати чутливих сучасних методів генодіагностики (Real Time PCR) повинні бути оцінені в Міжнародних одиницях (МО, IU) на мл ( 1 МО = 5,4 – 5,8 копий /мл, залежно від особливостей методики визначення).
• Первинний низький (≤ 2 000 МО/мл) рівень вірусемії, особливо у пацієнтів з підвищеною АлАТ, потребує повторних досліджень внаслідок можливих значних коливань вірусемії, а також поребує виключення інших чинників підвищення АлАТ (токсичні фактори, суперінфекції HDV, HCV, HAV).
• Різні тести генодіагностики DNA HBV дають різні результати, тому для контролю за перебігом хвороби та ефективністю її лікування слід застосовувати однакові тест – системи й метод дослідження.
• Лише один й той самий метод дослідження на DNA HBV повинен застосовуватись у конкретного хворого. Якщо планується застосувати інший тест, слід використати одночасно обидва тести, щоб мати змогу порівнювати й надалі їх результати для моніторінгу за хворобою.

  Слід зауважити, що можуть бути особи, у яких не виявляють у плазмі крові циркулюючого HbsAg, але виявляється DNA HBV найчутливішими методами ПЛР. Маркером такої атипової, прихованої (Occult) HBV – інфекції у подібних хворих є загальні HbсAb. Вона набагато частіше зустрічається у хворих на ХГС, а також у ВІЛ – інфікованих порівняно з HВV – моно інфекцією та ВІЛ – негативними особами. У ВІЛ – інфікованих, що мають у крові єдиний позитивний маркер HBV – інфекції: HbсAb, у 20 – 50 % визначається високий рівень DNA HBV й значна активність АлАТ. На разі йде вивчення клінічних особливостей та можливостей лікування атипової (прихованої) HBV – інфекції у ВІЛ – інфікованих. У її формуванні надають важливе значення імунній системі, а також коінфекції HCV. Пацієнтів з HbeAg – негативним ХГВ відрізняють від неактивних носіїв HBV – інфекції зазвичай більший, ніж 10 4 копій DNA HBV (> 2 000 МО/мл), рівень вірусемії (що визначається чутливими методами ПЛР), підвищений рівень активності АлАТ та запально – некротичні зміни при гістоморфологічному дослідженні біоптатів печінки. Існуючі дослідження свідчать, що HbeAg – негативний ХГВ є важливим фактором ризику прогресування фіброзу печінки. Навпаки, неактивні носії HBV – інфекції зазвичай мають негативні результати досліджень на DNA HBV у плазмі крові (або дуже низький, <2 000 МО/мл її вміст), нормальні показники АлАТ сироватки крові. В печінці у них відсутні гістоморфологічні ознаки активного запалення
  Діагноз ХГД грунтується на основі вищеприведених критеріїв ХВГ, лабораторних та інструментальних методів обстеження й специфічно підтверджується наявністю в крові хворого анти – HDV або HDV Ag та HВsAg (ІФА). Додатковим є визначення DNA HDV у ПЛР (на разі проведення противірусної терапії)
  Діагноз ХГС грунтується на основі вищеприведених критеріїв ХВГ, лабораторних та інструментальних методів обстеження із обов’язковим проведенням гістоморфологічного дослідження біоптатів печінки та визначенням ступенів запалення, фіброзу й специфічно підтверджується наявністю в крові хворого анти HCV ( ІФА) й RNA HCV (ПЛР).

  Перелік обов’язкових специфічних обстежень, необхідних хворим на ХГС:

• antі HCV IgG (ІФА ІІІ покоління й вище) у сироватці крові, а наразі підозри на гострий ВГС – ще й кількісне визначення antі HCV Ig М
• РНК HCV у плазмі крові якісно (ПЛР), а на разі призначення АРТ чи (й) противірусної терапії ВГС – ще й кількісно (Real Time PCR чи TMA Assay)
• Визначення головних генотипів (1а, 1б, 2, 3а, 4) РНК HCV (RT PCR) на разі позитивної якісної ПЛР
• ВІЛ ( анти- HIV1/2 в ІФА з підтвердженням в імуноблоті)
• HBsAg, анти HBcor IgG (або загальні), anti HDV
• Біопсія печінки з гістоморфологічним дослідженням біоптатів й оцінкою запалення й фіброзу (METAVIR) або визначення біохімічних індикаторів фіброзу (Fibrotest, Fibroscan) – лише у диференційно-діагностичних випадках або на разі необхідності вирішення питання про доцільність противірусної терапії ХГС у хворих з нормальною активнстю АлАТ, АсАТ; при підозрі на ЦП, ГЦК.

  Додатковими методами специфічної діагностики ХГС (але обов’язковими на разі призначення противірусної терапії) є визначення: у плазмі крові вмісту RNA HCV напівкількісним чи кількісним методами, субтипів RNA HCV ( PCR), співвідношення анти HCV Ig M та анти HCV Ig G (ІФА). Останні повинні переважати при первинному виявленні ХВГС, їх визначення обов’язкове при неможливості біопсії печінки.
  Дуже часто у хворих на ХВГ жовтяниця є першим клінічним проявом цирозу печінки (ЦП). Клінічними ознаками ЦП є:

• Ущільнення та нерівність краю печінки, переважне збільшення її лівої частки;
• Ендокринологічні симптоми (гінекомастія, атрофія яєчок та інші);
• Симптоми портальної гіпертензії (Caput Meduzae, варікозне розширення вен шлунка та стравоходу);
• Спленомегалія;
• Судинні зірочки, пальмарна ерітема; фаланги пальців рук у вигляді “барабанних паличок” (зустрічаються достовірно більш часто у хворих на алкогольний ЦП, ніж на ЦП вірусної етиології);
• Симптоми, що свідчать про декомпенсацію ЦП: – ознаки енцефалопатії, жовтяниця, асцит, периферійні набряки, геморагічний синдром.

  Ультразвукова діагностика (за змоги – разом із доплерографією) органів черевної порожнини, нирок та щитоподібної залози у хворих на хронічні вірусні гепатити виявляє:

• вірусне чи автоімунне, токсичне ураження нирок або (й) щитоподібної, підшлункової залоз (збільшення розмірів, нечіткість структури, її неоднорідність,зниження чи підвищення їх акустичної щільності, порушення васкулярізації та кровотоку в них);
• ознаки цирозу печінки – нерівність, хвилеподібність контурів, ущільнення й потовщення капсули, збільшення переважно лівої долі, значно підвищена акустична щільність органу, диффузна або вузликоподібна неоднорідність, нечіткість структури, значне розширення, підвищена звивістість, ущільнення та потовщення стінок V. Portae та (або) її внутрішньопечінкових гілок, наявність портальних анастомозів, суттєве зменшення показників портального кровотоку без їх відновлення при вдиханні, збільшення, нечіткість структури та підвищена ехогенність селезінки з розширенням вени селезінки, асцит;
• стеатоз печінки – гіперехогенність, “розмитість”, але однорідність структури печінки без посилення ехосигналів вздовж портальних трактів, без змін портальних судин (судинний малюнок збіднений) й кровотоку в них, збільшення селезінки відсутнє.

  ГЦК – поодинокі чи множинні вогнищеві утворення, неоднорідні, як підвищеної, так і зменшеної ехогенності, особливо у центрі (знижений кровотік) й по периферії, де може визначатися підвищена васкулярізація.
  Первинна диффузна ГЦК на тлі ХВГ й ЦП може не давати чітких вогнищевих змін ні при УЗО, ні при КТ (особливо – без контрастування). Тому незалежно від наявності чи відсутності вогнищевих змін при УЗО, хворим на ХВГ у стадії ЦП слід досліджувати сироватковий альфа – фетопротеїн (на разі призначення противірусної терапії – обов’язково).
  Езофагофіброгастродуоденоскопія, на відміну від УЗД, є додатковим методом (обробка інструментарію!) й дозволяє:

• Своєчасно діагностувати виразки, пухлини, грибкові ураження стравоходу, шлунка й Duodenum;
• Обов’язкова при підозрі на кровотечу;
  • Дозволяє виявити додатковий критерій ЦП – варикозно розширені вени стравоходу й шлунка, якщо біопсія печінки неможлива.
    Гістоморфологічне дослідження біоптатів печінки.
    Аргументи щодо гістоморфологічного дослідження біоптатів печінки у хворих на паренхиматозні жовтяниці ( насамперед: ХВГ, ЦП, ПБЦ, АІГ):
• Найбільш інформативне визначення ступенів некрозу, запалення та фіброзу печінки й, відповідно, тяжкості, стадії хвороби.
• Допомагає виключити інші чинники ураження печінки (опортуністичні агенти, медикаментозні, наркотичні, алкогольні, автоімунні фактори, стеатоз, ГЦК).
• У випадках стійко нормальних показників активності АлАТ у хворих на ХВГВ чи ХВГС дозволяє не тільки своєчасно діагностувати ЦП, а й вирішувати питання про необхідність й характер противірусної терапії ХВГ, на відміну від АлАТ, може бути критерієм ефективності лікування в таких випадках.

  Інтерпретація результатів гістоморфологічного дослідження біоптатів печінки найбільш інформативна й об’єктивна, якщо проводиться за шкалою оцінок METAVIR, що дозволяє окремо враховувати як ступінь запалення, так і ступінь розвитку фіброзу печінки.

  Відповідно до шкали METAVIR:
  Оцінка активності гепатиту:

• А 0 = відсутня гістологічна активність
• А 1 = мінімальна активність
• А 2 = помірна активність
• А 3 = значна активність

  Стадії фіброзу печінки:

• F 0 = фіброз відсутній
• F 1 = портальний фіброз без септ (мінімальний)
• F 2 = портальний фіброз із рідкими септами (помірний)
• F 3 = численні септи без цирозу (значний)
• F 4 = цироз (із градацією його активності)

  Шкала побудована на окремій оцінці запально – некротичних (А – активність) та інших змін, що характеризують стадії фіброзу (F). Стадії фіброзу й активність запально-некротичних змін, зазвичай, мають прямий зв’язок, але приблизно у кожного третього хворого між ними є дисонанс. За змоги замінити пунційну біопсію – застосовують УЗД з використанням апаратів Експерт – класу (режими тканинної та судинної допплерографії, отримання 3D та 4 D зображень) у сполученні з біохімічними маркерами фіброзу (Наприклад, FibroScan, Fibro Test).
  Визначення вмісту DNA HBV у плазмі крові :

• Результати чутливих сучасних методів генодіагностики (Real Time PCR) повинні бути оцінені в Міжнародних одиницях (МО, IU) на мл ( 1 МО =5,4 – 5,8 копий /мл, залежно від особливостей методики визначення).
• Первинний низький (≤ 2 000 МО/мл) рівень вірусемії, особливо у пацієнтів з підвищеною АлАТ, потребує повторних досліджень внаслідок можливих значних коливань вірусемії, а також виключення інших чинників підвищення АлАТ (токсичні фактори, суперінфекції HDV, HCV, HAV).
• Різні тести генодіагностики DNA HBV дають різні результати, тому для контролю за перебігом хвороби та ефективністю її лікування слід застосовувати однакові тест – системи й метод дослідження.
• Лише один й той самий метод дослідження на DNA HBV повинен застосовуватись у конкретного хворого. Якщо планується застосувати інший тест, слід використати одночасно обидва тести, щоб мати змогу порівнювати й надалі їх результати для моніторінгу за хворобою.

  Особливості лікування хворих на гострий та хронічний ГС.

  ЛІКУВАННЯ патогенетичне проводиться так, як і при інших ВГ. Ризик від застосування противірусних засобів не повинен перевищувати ризик розвитку негативних наслідків самої хвороби. Специфічна противірусна терапія може призначатися при гострому ВГС (п/ш чи в/м сполучення препаратів простого або пегельованого ІФН α з препаратами рибавірину per os ) лише за умови можливості кількісного визначення вірусемії й субтипів РНК HCV (від яких залежать дози препаратів й тривалість лікування).
  Хворим на ВГС противірусна терапія призначається лише при збереженні високої (>800 000 МО/мл) вірусемії через 12 тижнів від початку хвороби, за наявності 1б чи 4 генотипу HCV. Проте слід враховувати, що найбільш ефективним є призначення противірусної терапії ГС до 12 тижня хвороби (жовтяничного періоду), особливо у осіб з 1б чи 4 генотипом HCV й (або) високою вірусемією. Противірусна терапія хворих на гострий ГС проводиться звичайними препаратами інтерферону – альфа (IFNa): ІФН а2а або ІФН а2β по 3, 0 млн МО п/ш (найкраще – біля пупа) щоденно за умови їх обов’язкового сполучення з препаратами рибавірина або препаратами пегільованого інтерферону – альфа: ПЕГ ІФН а2а (PEG – IFNa2a) чи ПЕГ ІФН а2 β (PEG – IFNa2β) також найкраще у сполученні з рибавірином.
  Дозування PEG – IFNa. PEG – IFNa 2а вводять підшкірно (найкраще – біля пупа) по 180 мкг 1 раз на тиждень, незалежно від маси тіла хворого. PEG – IFNa 2β також вводять підшкірно у розрахунку 1,5 мкг/кг маси тіла 1 раз на тиждень.
  Дозування рібавірину: при 2 та 3 генотипах призначають 800 мг препарату на добу per os за 10-20 хвилин до їжі у два прийоми (вранці й увечері); при наявності 1 чи 4 генотипів: по 15 мкг/кг маси тіла на добу (зазвичай 1000 – 1200 мкг/добу). Доцільно призначати таку саму дозу й при 2 та 3 генотипах, якщо має місце висока вірусемія RNA HCV (> 800 000 МО /мл). Тривалість такого лікування становить не менше 24 тижнів при 1б, 4 генотипах HCV й (або) за високої (>800 000 МО/мл) вірусемії, та 14 – 16 тижнів при 2 -3 генотипах. Противірусна терапія може бути розпочата у денному інфекційному стаціонарі чи у гепатологічному центрі й продовжена амбулаторно під наглядом лікарів – інфекціоністів або спеціалістів гепатологічних центрів.
  Виписка з стаціонару можлива при нормалізації вмісту загального білірубіну та активності АлАТ не більше ніж у 3 рази вище норми. Диспансеризація проводиться згідно наказу. Питання про проведення додаткових заходів лікування в разі переходу до хронічної форми має бути вирішено протягом трьох місяців з моменту госпіталізації.
  Специфічна терапія хронічного гепатиту С.
  Препарати простого α2 інтерферону (лаферон або лаферобіон, або біоферон, або реальдирон, або роферон А, або інтрон А) по 3 млн МО пш чи вм щоденно або пегільованного α2 інтерферону (Пегінтрон 15 мкг/ кг маси тіла або Пегасис 180 мкг) пш 1 раз на тиждень – від 24 (2 або 3 генотипи HCV, не висока вірусемія) до 48 тижнів (1 або 4 генотипи HCV, висока вірусемія) у поєднанні з препаратами рибавірину (рибарін, гепавірин, копегус, ребетол) всередину в дозі 12,5 мг (2 та 3 генотипи) або 15 мг (1 чи 4 генотипи) на кг маси тіла на добу.
  Задаксин (α1 – тимозин, тимальфазин) 1, 6 мг 2 рази на тиждень підшкірно – не менше 24 тижнів у комбінації з препаратами інтерферонів й рибаврином на разі недостатньої їх ефективності або рецидиву ХГС.
  За наявності протипоказань до застосування інтерферонів й рибавірину чи при їх непереносимості – біциклол по 50 мг 3 рази на добу всередину – не менше 24 тижнів.Перший та останній місяці лікування: по 25 мг 3 рази на добу.

  Специфічна терапія хворих на ХГВ:

• Препарати простого α2 інтерферону (лаферон або лаферобіон, або біоферон, або реальдирон, або роферон А, або інтрон А) по 5 млн МО пш чи вм щоденно або пегільованного α2 інтерферону (Пегінтрон 15О мкг або Пегасис 180 мкг) пш 1 раз на тиждень – від 24 (HBeAg – позитивний ХГВ) до 48 тижнів й більше (HBeAg –негативний ХГВ).
• За наявності протипоказань до застосування інтерферонів чи при їх непереносимості: аналоги нуклеозидів (ламівудин /Зеффікс/ 100 мг або ентекавір /Бараклуд/ 0,5 мг (HBeAg – позитивний ХГВ) – 1мг (у хворих з невдалим лікуванням ламівудином) або телбівудин /іденікс/ 600 мг усередину на добу) від 24 до 96 тижнів.
• Комбінація препаратів інтерферону й існуючих аналогів нуклеозидів не раціональна.
• Задаксин (α1 – тимозин, тимальфазин) 1, 6 мг 2 рази на тиждень підшкірно – не менше 24 тижнів у комбінації з препаратами інтерферонів чи аналогами нуклеозидів.
• За наявності протипоказань до застосування інтерферонів й задаксину, аналогів нуклеозидів чи при їх непереносимості: біциклол по 25 мг 3 рази на добу всередину – не менше 24 тижнів. Через 1 місяць курс можна повторити.

  Профілактика ГС та інших ХВГ:

• В лікарні проводяться всі епідеміологічні заходи, що направлені на унеможливлення парентеральної внутрішньолікарняної передачі інфекції.
• Проводиться поточна і заключна дезінфекція.
• Хворому на ГС при виписці повідомляють про перестороги, які направлені на унеможливлення передачі інфекції – заборона донорства, необхідність повідомляти лікарів про хворобу, тощо.

  Наслідки гострого ГС:

• Одужання (дуже рідко).
• Летальні наслідки (декомпенсація циррозу печінки, кровотеча).
• Розвиток хронічного гепатиту (насамперед за наявності 1в генотипу).
• Розвиток циррозу печінки й гепатоцелюллярної карциноми.
• Позапечінкові прояви – хронічний псевдомемранозний нефрит, вузликовий періартеріїт, тиреоїдит, хронічний панкреатит, змішана кріоглобулінемія.
• Специфічна профілактика ХВГ розроблена тільки при ГВ і ГД, проводиться вакцинами проти гепатиту B категоріям груп підвищеного ризику на разі відсутності в крові у них анти HBs та загальних анти Hbcor (ІФА). Обов’язковий контроль вмісту в крові анти HBs після вакцинації. Щеплення дітей проводиться згідно Календаря щеплень МОЗ України.